原研价格还略低于仿制？这个上市15年的痛风药终于来到了中国|163

更低的单位剂量使个体化治疗更为灵活。

随着生活水平的提高和饮食结构的改变，我国高尿酸血症患病率逐年上升， 已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病 [1]，而由高尿酸血症引发的痛风患病率也呈明显增长趋势。痛风常伴发高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉硬化及冠心病等，严重者可出现关节破坏、肾功能损害，全因死亡率更高。痛风给患者带来极大的痛苦与不便，严重影响生活和工作。

我国痛风患者的长期管理并不理想，根据国家风湿病数据中心（CRDC）数据显示，痛风患者半年随访率不足4%[2]。中华医学会风湿病学分会主任委员，北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授指出，痛风管理的临床实践中存在三大挑战：急性发作的处理、血尿酸持续达标率的提高以及患者依从性的问题。这与传统痛风药物副作用大、剂量不好把握、治疗效果欠佳有很大关系[3]。

滴定用药，个体治疗

今年6月22日，非布司他（商品名：菲布力）正式在中国上市，有望解决这些问题。

据“医学界”了解，非布司他已于2018年9月在中国获批，适用于痛风患者高尿酸血症的急性处理及长期治疗。

其剂型有20毫克和40毫克两种规格，其中20mg规格目前为中国市场所独有，这就为临床医生和患者提供了更为灵活的滴定用药方案，满足了治疗过程中剂量调整的需求，也为中国痛风患者的个体化治疗提供了更多选择。

曾小峰教授这样评价道：

“这次上市的20毫克非布司他片，提供了更为温和的初始剂量选择，以及灵活的剂量调整阶梯，有助于帮助中国痛风患者在治疗期间逐步平稳降低血尿酸的水平，也给医生提供了更为灵活、多样的个体化治疗选择。”

安全有效，研究支持

有效性

非布司他在2004年由日本帝人制药公司研发成功，并先后于2008、2009年在欧盟和美国批准上市销售，规格包括40、80及120mg。其安全性与有效性不断得到临床研究的证实。多项实验都说明了非布司他相比别嘌醇具有更好地控制痛风患者尿酸水平的能力。

表1.非布司他临床研究介绍及主要结论

安全性

相比别嘌醇单一排泄、拟似嘌呤、非选择性作用于黄嘌呤氧化酶的特点，非布司他则主要通过肝脏代谢，并选择性作用于黄嘌呤氧化酶，这就使得非布司他对于肾脏功能受损患者的适用性、安全性都更佳。

上述Confirms研究中肾功能受损者占65%，40mg、80mg非布司他及300mg别嘌醇达到研究终点的比例则是50%、72%与42%，80mg非布司他显著优于另两组，p<0.001。相比别嘌醇存在的不良反应，包括剥脱性皮炎（尤其是HLA-B*5810等位基因高发的亚裔人，用药前需行等位基因检测）、胃肠道反应、白细胞减少、肝毒性、间质性肾炎等，非布司他说明书指出，其常见不良反应包括肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹[7]。

关于非布司他在心血管方面的安全性存在争议，主要依据去年发表的CARES研究。这是一项多中心的随机双盲研究，以心血管不良事件（MACE）为主要终点，在6190名使用非布司他或别嘌醇治疗的痛风患者中进行。结果发现，使用非布司他，患者心血管死亡风险更高，HR1.34（1.03,1.73），全因死亡率也更高，HR1.22（1.01,1.47）。该研究直接推动了美国FDA发布信息，要求限制非布司他的使用。这项研究固然存在着一定的局限性，包括纳入的患者本身存在心血管疾病、研究对象中亚裔仅占3%、研究失访率达45%等，但也提醒我们对该类患者用药时，需要更加小心谨慎，权衡利弊。

随后，日本开展的一项多中心随机双盲研究纳入了1070例存在心肾脑血管疾病的痛风患者，随机使用非布司他或其他痛风治疗药物的治疗共36个月。结果发现非布司他组心脏病、卒中、肾病的发生率及全因死亡率显著更低，HR0.75（0.59,0.95）。

图1：研究主要终点事件Kaplan–Meier曲线[8]

另一项在台湾开展[9]的包括61539例受试者的队列研究结果也显示，相比别嘌醇，非布司他超敏反应显著更低（0.2 vs 2.7/1000人，p<0.001），心血管事件风险则并没有统计学意义的差异HR1.16，p=0.152。

市场分析

据Menet HDM数据显示，2017年国内重点城市公立医院痛风药用药金额大约为1.69亿元，同比增长30.51%。对比2015年和2017年国内重点城市公立医院抗痛风制剂结构，非布司他超过了苯溴马隆的市场份额，从2015年的26.49%上升至2017年的55.11%。

图2：2015、2017年国内重点城市公立医院

抗痛风制剂产品结构（单位：%）[10]

现国内对于非布司他仿制获批生产企业共3家，呈三足鼎立状况，包括杭州朱养心药业有限公司、江苏万邦生化医药股份有限公司和江苏恒瑞医药股份有限公司，规格均为40mg和80mg。虽然是仿制药，国内非布司他的价格却并不亲民，单片价格约在10-20元，由于它需要长期使用，在2017年非布司他进入医保之前，这对于患者是一笔不小的开销。不少患者出于经济压力选择去国外购买仿制药，其合法性、安全性和有效性都令人堪忧。

界哥说药

本次上市的非布司他是安斯泰来公司生产的原研药，自2000年初投入市场以来已经积累了不少的使用经验，其安全性及有效性也得到了患者和市场的双重认可，在各指南中都是痛风治疗的一线药物。这次推出的20mg小剂量更是方便了患者的使用，免除患者使用分药器将大剂量药片一割为二的烦恼，也提供了更佳的剂量控制，一定程度上增加了患者遵医嘱服药、从而长期治疗控制尿酸水平的可能。

据安斯泰来官网的消息，非布司他即将上线各大药物电商平台，为患者购买药物提供便利。价格方面，非布司他也颇具竞争力，据笔者查询到的价格，相同平台同一剂量的非布他司，价格甚至略低于国内生产的仿制药。相信加上医保的覆盖，非布司他将会成为使患者获益的良药，并进一步推动市场定价的优化，为广大患者带来福音。

参考资料：

1.《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》，中华内科杂志2017年3月第56卷第3期

2.罗卉, 方卫纲, 左晓霞, 等. 我国痛风患者临床特点及诊疗现状分析 [J] . 中华内科杂志,2018,57( 1 ): 27-31

3. 《“痛风神药”非布司他正式在中国上市已纳入医保目录》新京报

4. H. R. Schumacher Jr, et al. Rheumatology 2009;48:188–194

5. Michael A. Becker, et al. N Engl J Med 2005;353:2450-61

6. Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63

7. 非布司他片药品说明书http://yao.dxy.com/drug/144531.htm

8.Sunao Kojima, et al. European Heart Journal (2019) 40, 1778–1786

9.Chen CH, et al, Clin Pharmacol Ther. 2019 Jan 28. doi: 10.1002/cpt.1377

10.前瞻产业研究院