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葡萄糖激酶（GK）是啥？为什么血糖稳定的秘密是它？

众所周知，保持血糖稳态（即血糖平衡）是保证我们人体糖代谢健康运转的核心因素。作为糖尿病大国，中国存在上亿群众失去了能够让身体自发保持血糖平衡的能力，患上2型糖尿病（T2DM）。在临床上，医生控制T2DM患者的病情，从本质上来说就是使用药物将血糖保持在稳态，代替已经不能自发维持血糖稳态的患者身体，实现一种通过外界干预的血糖平衡。

那么，作为糖代谢健康核心的血糖稳态究竟是什么？它在人体中成功维持的关键因素又是什么呢？

这就需要我们首先了解探测血糖波动，维持血糖平衡的传感器——葡萄糖激酶（GK）。

一

葡萄糖激酶（GK）

在人体血糖稳态中的核心作用

葡萄糖激酶（GK）的历史要追溯到50年前。当时，被后人称为“GK之父”的Franz Matschinsky教授在小鼠的胰腺中发现了一种葡萄糖代谢酶，它和其它已知的己糖激酶具有非常不同的酶动力学特征 —— 它可以感知葡萄糖的变化，并且能适时启动控糖激素的分泌，把人体血糖控制在4～6.5mmol/L的正常范围内，它就是葡萄糖激酶（GK）。

实际上，人体是一个高度自动化、智能化的系统，葡萄糖不仅是大脑的主要能量来源，还是调控人体血糖稳态的“总司令” —— 血液中的葡萄糖，也就是“血糖”，调节着人体的血糖平衡。“血糖”调控血糖平衡，这怎么可能呢？

为了理解这个问题，我们不妨做个类比。高级轿车内的温度通常是智能调控的，如果我们将温度设定为22℃，温度传感器会把波动的区间设定在21.5℃～22.5℃，那么一旦探测到空气温度低于21.5℃或高于22.5℃，车内的温度传感器就会感应到变化，通过控制系统及时发出指令启动加热器升温或启动空调机降温。在整个过程中，我们人体需要做的就是设定一个适宜的温度，而空气作为“总司令”则会指挥这个智能体系，维持气温的平衡。

人体血糖平衡的维持正是通过类似过程实现的。人的大脑对温度、氧气、葡萄糖等的要求很高，进化过程中形成了人类特定的设定值（set point），血糖的设定值是5mmol/L。和空气一样，血糖自身充当着“总司令”的职责，指挥着胰岛素（降糖激素）和胰高糖素（升糖激素）这两员大将，把血糖控制在4～6.5mmol/L的区间内，也就是我们所讲的“血糖稳态”。

葡萄糖具体是如何指挥胰岛素和胰高糖素的呢？
其中的关键就在于“葡萄糖激酶（GK）”！

上文提到的Matschinsky老爷爷在50年前发现，葡萄糖激酶（GK）可以感知葡萄糖的浓度，根据血糖的微小变化，指挥胰岛β细胞分泌胰岛素来降糖，或者胰岛α细胞分泌胰高糖素来升糖。葡萄糖激酶（GK）就是这样作为设定血糖平衡区间的核心蛋白，充当着人体“血糖传感器”功能的。

另外，99%的葡萄糖激酶（GK）处于人的肝脏中。人体血糖正常时，肝脏葡萄糖激酶（GK）与其调节蛋白结合，藏在肝细胞核中，等待葡萄糖和胰岛素的指令。当餐后血糖升高，胰岛素开始分泌时，肝脏葡萄糖激酶（GK）也开始工作，把摄取的葡萄糖转化为肝糖原储存起来。当我们的大脑、血红细胞和其它器官用糖的时候，血糖会降低，肝糖原会分解成葡萄糖，补充给养。当长期饥饿时，血糖会降到4mmol/L左右，胰岛中葡萄糖激酶（GK）感应到变化，开始分泌胰高糖素，让肝脏合成葡萄糖。

因此，肝脏就像人体葡萄糖的“水库”，在葡萄糖和胰岛素、胰高糖素的调节下，保证血糖稳态。葡萄糖激酶（GK）在肝脏中就是执行葡萄糖“总司令“指令的忠实士兵，起到了葡萄糖处置器的作用。葡萄糖通过胰岛和肝脏中葡萄糖激酶（GK）， 把传感器和处置器有机地整合起来，把血糖控制在稳态之中。

概括起来，葡萄糖激酶（GK）就是人体内的“葡萄糖传感器”，能够感应葡萄糖浓度变化，通过胰岛中的葡萄糖激酶（GK）及时调节控糖激素分泌，把血糖控制在正常范围之内，维持血糖稳态。

二

2型糖尿病患者的“传感器”坏了！

T2DM患者的病因究竟出在哪里呢？答案是葡萄糖敏感性的丧失。T2DM患者的葡萄糖激酶（GK）功能仅有正常人的20%～40%，兵力不够了！即使血糖水平升高，超出设定区间，葡萄糖激酶（GK）也无法启动控糖激素的分泌。

还是那位Matschinsky老爷爷，在他2012年公布的一项研究中发现：正常人在血糖为5.5mmol/L时就会启动胰岛素分泌，而葡萄糖激酶（GK）蛋白表达水平较低的T2DM患者在7mmol/L才会开始分泌胰岛素[1]。T2DM状态下，胰岛素的分泌时间滞后，数量降低。通俗点说，他们的“传感器”坏了，“葡萄糖”总司令的指挥失灵了，血糖也就失调了。

这样看来，葡萄糖激酶（GK）岂不就是个重要的糖尿病基因？既然如此，只要恢复“传感器”功能，糖尿病不就可以治疗吗？没错，这就是第三代降糖药的目标！

为了修复“传感器”，葡萄糖激酶激活剂（GKA）登场了。GKA可以通过提升患者受损葡萄糖激酶（GK）的活性和功能，恢复对于血糖变化的敏感性，平衡胰岛素和胰高糖素，实现血糖稳态平衡。

一句话概括，GKA会重置人体血糖设定值，从而有可能恢复人体的血糖稳态平衡。这也是GKA可以用于T2DM治疗的原理。

总而言之，保持血糖稳态，关键靠的是传感器——葡萄糖激酶（GK）；如果传感器坏了，人体就会发生糖尿病；通过修复传感器葡萄糖激酶（GK），可恢复身体对葡萄糖的正常感知，血糖调节功能恢复正常，糖尿病也就得到治疗了。

参考文献

[1] Changhong Li, Chengyang Liu, Itzhak Nissim, Jie Chen, Pan Chen, Nicolai M. Doliba, Tingting Zhang, Ilana B Nissim, Yevgeny Daikhin, David Stokes, Marc Yudkoff, Michael J. Bennett, Charles A Stanley, Franz M. Matschinsky, Ali Naji, Regulation of Glucagon Secretion in Normal and Diabetic Human Islets by Gamma-Hydroxybutyrate and Glycine, The Journal of Biological Chemistry, DOI:10.1074/jbc.M112.385682, (2013)