在人类中，β样珠蛋白基因由包含五个珠蛋白基因（ε-，Gγ-，Aγ-，δ-和β-珠蛋白）的单个基因座编码，并且它们的表达处于关键的发育控制下。γ珠蛋白基因（Gγ-和Aγ-）在胎儿生命中表达，然后在出生后被成人β-珠蛋白取代。珠蛋白基因的突变引起β-血红蛋白病如镰状细胞病 （SCD）和β-地中海贫血。胎儿血红蛋白（HbF）水平升高可以减轻镰状细胞病 （SCD）和β-地中海贫血的临床严重程度。 因此，重新激活γ-珠蛋白基因的表达是β-血红蛋白病的一种有吸引力的治疗策略，了解γ-β-珠蛋白转换的机制对于设计重新激活γ-珠蛋白的靶向干预至关重要。

导致遗传性持续存在的胎儿血红蛋白（HPFH）中HbF显著升高的罕见遗传变异位于珠蛋白基因~115bp处。此外，HPFH的全基因组关联研究（GWAS）将转录因子B细胞淋巴瘤/白血病11A（BCL11A）鉴定为主要的HbF沉默子; 然而，BCL11A抑制γ-珠蛋白表达的机制尚未完全阐明。

最近，中国科学技术大学施蕴渝及李福东共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Structural insights into the recognition of γ-globin gene promoter by BCL11A”的研究论文，研究了BCL11A的Znf4-6识别γ-球蛋白-115 HPFH区域的分子机制。 研究人员结晶了Znf4-6（残基731-835）结合的12-bp双链寡核苷酸（CCTTGACCAATA，从-121到-110）； 为了促进晶体结晶，寡核苷酸用5'-突出端合成， 蛋白质-DNA复合物结构的分辨率为2.50 。总而言之，晶体结构揭示可以通过删除BCL11A的Znf4-5或TTGACCA基序以及开发破坏BCL11A和γ-珠蛋白基因启动子之间相互作用的药物，为改善基因治疗策略提供有价值的见解。

总之，该研究呈现人类ABCD4在ATP结合和溶酶体 - 开放构象中的冷冻-EM结构，代表人ABCD亚家族中的第一个结构。 由于位于溶酶体膜上，它采用了与已知结构的其他I型输出器不同的反式作用转运机制。 此外，独特的ABC结构使ABCD4成为新的ABC转运蛋白家族的创始成员。将临床鉴定的突变定位到该结构提供了对发病机理的分子见解。这些发现不仅促进了我们对ABC转运蛋白分子机制的理解，而且为相关人类疾病的进一步治疗干预提供了线索（点击阅读）。

导致遗传性持续存在的胎儿血红蛋白（HPFH）中HbF显著升高的罕见遗传变异位于珠蛋白基因~115bp（称为γ-珠蛋白-115 HPFH区域）。此外，HPFH的全基因组关联研究（GWAS）将转录因子B细胞淋巴瘤/白血病11A（BCL11A）鉴定为主要的HbF沉默子; 然而，BCL11A抑制γ-珠蛋白表达的机制尚未完全阐明。 最近，两组独立报道BCL11A通过其C末端三个串联C2H2锌指（Znf4-6）直接与γ-珠蛋白-115 HPFH区结合，在BCL11A与γ-珠蛋白基因之间建立直接联系。

在这项研究中，研究了BCL11A的Znf4-6识别γ-球蛋白-115 HPFH区域的分子机制。 研究人员结晶了Znf4-6（残基731-835）结合的12-bp双链寡核苷酸（CCTTGACCAATA，从-121到-110）； 为了促进晶体结晶，寡核苷酸用5'-突出端合成， 蛋白质-DNA复合物结构的分辨率为2.50 。

总之，该研究的晶体结构为BCL11A识别γ-珠蛋白-115 HPFH区序列提供了分子基础。证明了Znf4-5负责这种特异性识别，通过氢键和范德华接触网络与两条DNA链中的靶序列相互作用。 HPFH突变，包括G-117A和C-114G / T / A，可诱导高产HbF，这与先前的对Znf4-5与G-117和C -114的固体接触的观察结果高度一致。 此外，晶体结构揭示可以通过删除BCL11A的Znf4-5或TTGACCA基序以及开发破坏BCL11A和γ-珠蛋白基因启动子之间相互作用的药物，为改善基因治疗策略提供有价值的见解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0221-0