2019年10月22日，清华大学信息学院、北京信息科学与技术国家国家研究中心谢震课题组在Nature Communications发表了题为Oncolyticadenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immunotherapy的研究论文。研究构建了模块化的合成基因线路，调控溶瘤腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制，从而特异性杀伤肿瘤细胞，刺激抗肿瘤免疫，为溶瘤腺病毒的精准工程化改造提供了新型解决方案，提高了溶瘤病毒靶向肿瘤免疫治疗的效果和安全性。
溶瘤病毒是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，作为肿瘤免疫疗法的一种，减毒或工程改造的溶瘤病毒能够有效感染并裂解肿瘤细胞并引发原位免疫反应。病毒编码并原位释放细胞因子或其他药物不但极大提高了治疗效果，也避免了系统性免疫治疗的严重副反应，近年来得到了广泛关注。
相比其他溶瘤病毒，溶瘤腺病毒（Oncolytic Adenovirus, OV）具有低免疫原性，高基因组稳定性、组织感染范围广和较大的DNA负载等优点。病毒基因组工程改造已经可以实现加入丰富基因元件，肿瘤特异性启动子和microRNA调控溶瘤腺病毒复制。但病毒基因组 DNA 负载能力限制了复杂的基因线路的引入，目前溶瘤腺病毒的改造仍不得不采用低效率的反复试错方法，成本高企，急需更高效的基因控制框架。
在该项研究中，研究人员以肝癌为研究对象，首先优化了肝细胞癌特异启动子和microRNA感应器，并利用这些人工基因元件构建了基因开关线路，装载到腺病毒载体中。在导入人体细胞后，感知整合细胞内的肝细胞癌特异启动子和microRNA信号，并通过逻辑运算判断是否为肝癌细胞，从而控制腺病毒选择性的在肝癌细胞中复制，裂解肿瘤细胞。此外，研究人员将不同免疫效应因子基因克隆到腺病毒载体中。小鼠模型实验结果显示，可表达释放免疫因子的溶瘤腺病毒可提高肿瘤免疫微环境的调控能力，帮助杀伤性T细胞在肿瘤部位富集，进一步增强抗肿瘤免疫反应。最后，研究人员通过仿真计算模型分析了影响溶瘤病毒与免疫效应因子联用使用效果的关键因素，为提高溶瘤病毒联合治疗的有效性提供了思路和参考。
研究得到了清华大学信息科学与技术国家实验室生物信息学公共仪器平台，清华生物医学科学公共仪器平台，清华动物管理平台的支持。北京合生基因科技有限公司，中国国家自然科学基金（61721003）和清华大学信息科学与技术国家实验室基础研究计划提供了宝贵资金支持。
清华大学北京信息科学与技术国家研究中心谢震是该论文的通讯作者，清华大学自动化系黄慧雅、廖微曦、北京合生基因科技有限公司刘乙齐是该文的共同第一作者。中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心主任陆荫英，北京合生基因科技有限公司的曹玉冰、刘强、郭亚坤，参与了该项目研究。
ABSTRACT
Improving efficacy of oncolytic viro therapyremains challenging due to difficulty increasing specificity and immune responses against cancer and limited understanding of its population dynamics. Here, we construct programmable and modular synthetic gene circuits to control adenoviral replication and release of immune effectors selectively in hepato cellular carcinoma cells in response to multiple promoter and microRNA inputs. By performing mouse model experiments and computational simulations, we find that replicable adenovirus has a superior tumor-killing efficacy than non-replicable adenovirus. We observe a synergistic effect on promoting local lymphocyte cytotoxicity and systematic vaccination in immunocompetent mouse models by combining tumor lysis and secretion of immuno modulators. Furthermore, our computational simulations show that oncolytic virus which encodes immunomodulators can exert a more robust therapeutic efficacy than combinatorial treatment with oncolytic virus and immune effector. Our results provide an effective strategy to engineer oncolytic adenovirus, which may lead to innovative immuno therapies for a variety of cancers.
原文链接
1. Huiya Huang, Yiqi Liu, Weixi Liao, YubingCao, Qiang Liu, Yakun Guo, Yinying Lu, Zhen Xie*.Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immuno therapyNATURECOMMUNICATIONS| (2019) 10:4801 https://doi.org/10.1038/s41467-019-12794-2
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12794-2.pdf
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本期编辑：Annabella
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