当时，朝堂上较大的势力，是以奸臣严嵩为首的势力。严嵩因为善于溜须拍马、迎合嘉靖帝的喜好，而被嘉靖帝看重。看到徐阶受到嘉靖的宠信，严嵩就想拉拢徐阶，增加一个党羽。徐阶知道严嵩是奸臣，祸国殃民，与国无益，就拒绝了严嵩的拉拢。因此，严嵩就时常跟嘉靖帝说徐阶的坏话。嘉靖帝对徐阶的好印象，也因此破坏。随着嘉靖帝对徐阶的印象越来越坏，徐阶的官位一度面临不保的威胁，生命也受到威胁。此时，徐阶知道自己的力量弱小，不能与严嵩抗衡，就假意屈从严嵩，不与严嵩发生冲突。

嘉靖帝不满意那间较小的宫殿，就想建造一座和原来差不多的宫殿。嘉靖帝问严嵩，严嵩提议嘉靖帝住在大内之中。嘉靖帝并不满意这个回答，又问徐阶。徐阶明白嘉靖的心思，就跟嘉靖帝说，用被烧宫殿剩下的材料，建造一座新的宫殿。从此事开始，严嵩逐渐被嘉靖帝冷落。嘉靖帝让严嵩退休，之后又想将严嵩重新召回，在徐阶的劝阻之下，嘉靖帝打消这个想法。之后，徐阶担任内阁首辅。在徐阶担任首辅期间，他革除严嵩重用亲信的弊政，提拔有才能的人。徐阶爱惜人才，海瑞指责嘉靖帝的过失，被嘉靖帝下狱。

徐阶知道海瑞是一个难得的人才后，大力营救。徐阶极其勤勉，嘉靖帝交待的事，即使是不睡，也要尽力按时达成目标。之后，徐阶指挥明朝军队阻止蒙古人南下，嘉靖帝将他升任为建极殿大学士。徐阶在内阁认知期间，颓败的吏治得到整顿。经过徐阶的努力，吏治出现焕然一新的局面。景王占用了几万顷田地，当地百姓怨言颇多。景王去世后，嘉靖帝将这些土地还给百姓。嘉靖帝去世后，徐阶伪造了一份遗诏。在遗诏中，表明嘉靖帝对于痴迷道教的反省，停止道教活动。对于那些批评嘉靖帝受罚的官员，恢复他们的官位。

隆庆继位后，徐阶起草了一份和遗诏主题差不多的登基诏书，重点是提拔贤才，裁减掉政府多余的人员。隆庆登基后，有一些荒诞的举动。徐阶对此不满，经常劝阻隆庆不要这样做。隆庆对于徐阶的劝说，十分厌烦。徐阶看出隆庆对自己的厌恶之意，就上书请求辞退归乡。给事中张齐和徐阶有私仇，就弹劾徐阶。隆庆看到徐阶请求归乡，又有眼观弹劾徐阶，就同意了徐阶的请求。朝廷大部分官员请求让徐阶留下，但隆庆没有同意。