BRAF突变结直肠肝转移患者总生存时间短，可能与其术后一旦出现复发，容易出现广泛转移，且再次接受局部治疗的机会比较少有关。

相关背景
根据既往文献报道，BRAF突变结直肠癌肝转移患者出现LLD（局限肝脏转移）的可能性较低（28%-41%），更易出现腹膜种植转移，生物学行为较差。BRAF突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者接受手术切除后中位无复发生存（RFS）及总生存（OS）均明显短于BRAF野生组。获得手术根治切除的BRAF突变结直肠癌肝转移（CRLM）的生存期仍明显长于非手术治疗者。

2019年在BJS[1]发表了一项法国多中心的匹配性研究，FRENCH、ACHBT以及AGEO三个协作组在2012年至2016年间经外科切除的CRLM患者纳入了研究。

主要研究结果
研究回顾了2012年至2016年间FRENCH、ACHBT以及AGEO三个协作组进行外科切除的无肝外转移的CRLM患者。纳入BRAF突变型患者66例(其中V600E突变55例，非V600E突变11例)，BRAF野生型183例纳入匹配组，最终研究共纳入249例患者。随访时间6个月以上。 主要研究终点是OS及无病生存（DFS）。
一般临床资料显示：BRAF突变更多见于右半结肠癌患者（P=0.032），BRAF突变组RAS突变比例低（P<0.001），微卫星不稳定（MSI）比例明显高（P<0.001）。

表1 一般临床病理资料

BRAF突变型患者的1年及3年DFS率分别为46%及19%，BRAF野生型患者的1年及3年DFS率分别为55.4%及27.8%，中位DFS分别为10个月和13个月。两组患者DFS差异不具有统计学意义（P=0.430）（图1）。

图1 不同BRAF状态组DFS

BRAF突变型患者的1年及3年OS率分别为94%及54%，BRAF野生型患者的1年及3年OS率分别为95.8%及82.9%；BRAF突变型患者中位OS为52.7个月，BRAF野生型患者未达到中位OS。两组OS差异具有统计学意义（P=0.004）（图2）。

图2 不同BRAF状态组OS

全组患者中共有158例患者出现复发，BRAF突变组44例（66.7%），BRAF野生组114例（62.3%），两组复发率无统计学差异(P=0.527)。
但是，出现复发后，BRAF突变组更容易出现多器官复发(P=0.034)，更不容易有机会接受二次手术，且长期生存显著差于BRAF野生型患者（中位生存23个月 vs 443个月，P=0.050）（图3）。

图3 不同BRAF状态组复发患者的OS

经过多因素分析后发现，BRAF突变不是影响DFS独立危险因素（HR 1.16, 95% CI 0.72-1.5; P=0.547）。此外，原发灶淋巴结转移（HR 2.09, 1.19-3.69; P=0.010）、双叶分布（HR 176, 104 to 299; P=0.037）、6个周期以上的术前化疗 （HR 1.85, 1.13-3.05; P=0.015）、肝切除术后严重并发症（HR 1.99, 1.12-3.54; P=0.019）以及病理反应率低（HR 1.65, 1.03-2.65; P=0.036）是影响DFS的独立危险因素（表2）。

表2 DFS危险因素分析结果

但是多因素分析显示，BRAF突变是影响OS的独立危险因素（HR 2.21, 1.03-3.69; P=0.041）。此外，右半结肠癌 （HR 2.30, 1.07-4.96; P=0.033）、分期肝切除（HR 2.65, 1.11-6.33; P=0.028）和病理反应率低(HR 3.51, 1.58-7.81; P=0.002)亦是影响OS的独立危险因素（表3 ）。

表3 OS危险因素分析结果

讨论

根据既往文献报道，BRAF突变型患者术后复发率高，集中于术后第1年内。但是，本研究发现，BRAF突变并不显著增加LLD结直肠癌肝转移患者术后复发率，但是BRAF突变对OS还是有显著影响。总生存时间短的原因可能与BRAF突变患者术后一旦出现复发，容易出现广泛转移，且再次接受局部治疗的机会比较少有关。

参考文献

[1]BRAF mutation is not associated with an increased risk of recurrence in patients undergoing resection of colorectal liver metastases. Br J Surg. 2019 Aug;106(9):1237-1247. doi: 10.1002/bjs.11180.

作者简介

刘伟医生

刘伟，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主治医师。

科室简介

北京大学肿瘤医院肝胆外一科是国内最早开展结直肠癌肝转移研究的中心之一，在黄信孚教授及现任主任邢宝才教授的带领下，科室始终本着患者获益最大化的首要原则，把肝胆胰肿瘤综合诊疗理念与先进外科技术结合，积极对患者进行个体化、规范化、多学科综合治疗，在结直肠癌肝转移治疗方面积累了丰富经验，临床和科研水平居国内领先地位。年均完成肝切除约300例，胰腺切除近100例，胰十二指肠切除60例；结直肠癌肝转移手术超过100例，患者1、3、5年生存率分别达到89.2%、50.8%、38.6%，近5年未发生围术期重大并发症及死亡。

本文作者：刘伟

责任编辑：Sharon

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