一战结束后，泰国以战胜国的身份参加巴黎和会的谈判，1920年11月16日，美泰在华盛顿签订《友好通商航海条例》，根据条款，美国率先放弃治外法权，并且保证将财政自主权归还给泰国。之后，弗朗西斯·Ｂ·赛尔又劝说英国将财政大权归还给泰国。1922年11月，美泰又进一步签订了条约，恢复了泰国的其他权利。其他西方国家也签订了类似的协议，泰国重新赢得自主权。

至20世纪40年代，美泰之间的联系更为减少了。一方面由于美国处于经济大萧条时期，与泰国的经济往来较少。另一方面，泰国国内局势也不利于美泰关系的发展。

1942年6月24日，披汶·颂堪和比里·帕侬荣等人发动政变，迫使国王拉玛七世实行君主立宪，这场政治变革不仅对泰国的政治和经济发展产生了深远影响，同时也波及到美泰关系的发展。政变使美国顾问的作用越来越小，而政变后泰国政府所实行的经济民族主义也使美国的商业势力受到削弱，此外，随着民族主义的兴起以及教育设施的逐步完善，泰国对美国传教士的需求亦日渐减少。1948年披汶·颂堪出任总理后，实行军人独裁统治，对外推行“大泰唯国主义”和亲日政策，与日本关系日益密切，更使美泰关系暗淡。

直到二战以前，美国对泰国的关注都十分有限，甚至美国在泰国的传教士以及慈善工作者都超过其在泰国的政府官员。美泰之间的贸易往来也并不密切。美国在泰国社会发展中起到的建设性作用，使得美国在泰国民众的心目中是友好而少有侵略性的，泰国官方也对美国保持着相对友好的态度。