抗感染治疗后，仍持续加重……

病例介绍：

患者，男 ，77岁 ，高校退休教授。

主诉：咳嗽咳痰伴活动后气促1月。

现病史：1月前 （2019年8月初） 患者无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，晨起咳少许白痰，伴活动后少许气促。 否认发热、水肿、尿少，否认关节痛、皮疹等不适。半月后症状逐步加重，至当地医院，予头孢克洛口服抗感染。

3日后症状仍未见好转。查血常规未见异常，换用利巴韦林抗病毒治疗5日。症状仍不见好转，活动后气促症状明显加重，平地快走时出现气促。复查血常规未见异常，胸部CT （2019-08-25） 示双肺多发炎症可能。予左氧氟沙星静滴治疗4日。症状仍未改善， （2019-08-30） 遂至我院。

既往史：阵发性房颤史，8月前开始服用胺碘酮0.2 g qd、利伐沙班15 mg qd治疗。 3年前行前列腺癌根治术，随访病情稳定。否认高血压、糖尿病、冠心病等疾病。否认抽烟、饮酒等不良嗜好。

入院查体：T：36.4℃，P：64次/分，R：16次/分，BP：130/76 mmHg， 全身浅表淋巴结无肿大，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音 （双上肺尤甚） ，未闻及干啰音。心前区无隆起，心率64次/分，律齐。各瓣膜区未及杂音。

辅助检查：2019-08-30中山医院胸部CT （与8月25日外院CT相仿）

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Q1.咳嗽咳痰气促月余，需要考虑哪些疾病？

肺部感染、心功能不全、过敏性肺炎、间质性肺病等。

患者近1月出现咳嗽咳痰，近半月活动后气促症状明显加重。引起上述症状最常见的肺部感染仍放于首位。但经半月的抗感染治疗无效，可能为不典型病原体感染，而覆盖不典型病原体的疗程不足。积极寻找病因的同时，予莫西沙星治疗。

Q2.针对上述考虑的病因，需要进行哪些检查？

血常规、肝肾功能、cTnT、NT-Pro-BNP、D-dimer未见异常。

l炎症标志物与病原学检查

ESR 24 mm/H（<28 mm/H）; CRP 2.4 mg/L（0-3 mg/L）; PCT 0.04 ng/ml（<0.5 ng/ml）；

痰培养：白色念珠菌1+；细菌培养（-）；

痰涂片细菌、真菌、结核（-）；

九种呼吸道非典型病原体IgM检测（肺炎支原体、肺炎衣原体、RSV、嗜肺军团菌、腺病毒、Q热立克次体、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒）、肺炎支原体IgM、IgG 均阴性；

巨细胞病毒IgG（+）、IgM（-）；

T-SPOT A/B 8/8；

G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原（-）；

乙肝两对半（-）;

l肿瘤标志物

细胞角蛋白19片段4.6 ng/ml↑（3.3 ng/ml）

AFP、CEA、CA19-9、PSA、NSE、SCC（-）

l风湿相关指标

类风湿因子、ANA等自身抗体均阴性。

l甲状腺功能→甲亢

l动脉血气（未吸氧）→低氧血症

PaO2 68 mmHg，PaCO2 35 mmHg，SpO2 94%。

l肺功能

轻度限制性通气功能障碍

可疑支气管扩张试验阳性

l心电图和心超

心超：静息态下心超未见异常（EF 68%）。

Holter：心房颤动率，室性早搏（总心率99004次，平均心率75次/分，最高心率166次/分）。

Q3.患者肺部病变元凶究竟是谁？
由于患者病程中感染症状不明显，炎症标志物仅轻度升高，病原学检查全阴性，且常规抗生素治疗无效，因此感染引起可能性不大；结缔组织病相关肺间质病、心功能不全、职业因素也无依据；结合患者服药史，高度怀疑患者肺部间质性改变倾向于胺碘酮所引起。

由于间质性肺炎的病程和疾病类型有很大关系，我们调阅了患者以往的胸部影像检查，发现1年多前的CT基本正常。

（向右滑动查看更多结果）2018-01-22胸部平扫CT：两肺下叶间质增生。右肺中叶少许条索灶。附见：双甲状腺密度不均匀，右侧为著伴增大；肝脏、左肾低密度灶。

Q4.前期抗感染无效的情况下，该如何治疗？

停用胺碘酮；甲强龙40 mg qd ivgtt，5 d，辅以阿奇霉素、富露施覆盖不典型病原体、改善症状及肺纤维化；加强补钙、护胃治疗；后序贯甲强龙36 mg qd口服2周。

2周后患者随访：

患者气促症状较前改善

动脉血氧分压由68 mmHg提高至81 mmHg

肺部间质性炎症较前明显吸收好转

（向右滑动查看更多结果）左侧为2019-09-24 CT；右侧为2019-08-30 CT
Q5.胺碘酮所致间质病，如何诊断和治疗？

胺碘酮是一种碘化的苯并呋喃衍生物，用于抑制室性及室上性快速性心律失常，口服吸收缓慢，经肝代谢消除。其主要分布于脂肪组织、含脂丰富的组织。

胺碘酮的不良反应主要包括： 肺毒性、光敏感性、皮肤、角膜色素沉积、甲状腺功能异常、肝功能异常、骨髓抑制。其中肺毒性主要表现为出现间质性肺炎 （最常见） 、机化性肺炎 （OP） 、急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 、弥漫性肺泡出血 （DAH） 、肺结节及孤立性肿块、胸腔积液 （罕见） 。

胺碘酮相关间质性肺炎

常发生于治疗2个月后（亦有2-3周后发生肺毒性的报道）。其发生率尚不确切，与剂量相关，通常发生于使用胺碘酮>400 mg/d的患者中。
危险因素：

累积剂量高 （体格肥胖等易造成胺碘酮蓄积）

日剂量超过400 mg/d

治疗时间超过2个月

年龄

已存在的肺疾病、胸部手术、肺血管造影

临床表现：

与其他的间质性肺炎类似，症状可表现为干咳、呼吸困难，发热，胸膜炎性疼痛等，体征可有双侧吸气性爆裂音。

辅助检查：

外周血无特异性表现；肺功能可表现为限制性病变、弥散量下降；肺部影像可表现为局灶性或弥漫性网状影、磨玻璃影，影像可呈迁移性。

诊断：

目前尚无统一标准，主要靠排除性诊断。首先要有明确的用药史和影像学的支持。其次排除心源性气促、肺部感染、其余的间质性肺病 （如过敏性肺炎、风湿性肺疾病） 。停用胺碘酮后，患者症状及影像学改善也可支持预判。

治疗：

一旦怀疑该项诊断，应停用胺碘酮。除少数症状轻微、氧合正常的患者可观察外，多数患者推荐使用全身糖皮质激素治疗，2-6个月缓慢减量至停药。在治疗期间，患者如有复发，应恢复激素至最近有效剂量，此后减量应更为缓慢。有研究表明复发可能与胺碘酮蓄积于脂肪组织相关。

预后：

3/4的患者在停药后，无论用或不用糖皮质激素治疗，病情都稳定下来或发生改善。

Q6.还有哪些药物可以引起药物相关性肺间质病？

总结：

1. 诊疗中需重视既往疾病史及用药史；

2. 需熟知药物的不良反应，运用时应权衡利弊，重视不良反应的宣教，规律定期随访有助于早期识别不良反应；

3. 多种病因可引起肺间质病变，除感染、风湿类疾病等常见病因外，应警惕其余病因的存在。

专家点评

吴晓丹 副主任医师

这是一个临床诊断为胺碘酮诱导间质性肺炎的病例，临床医生在考虑间质性肺炎诊断时，需要积极寻找可能的病因，如感染、风湿病、职业/环境暴露和药物等。 在询问病史的过程中寻找蛛丝马迹非常重要。

本例患者咳嗽咳痰气促月余起病，病程中无发热，炎症标志物仅轻度升高，存在低氧血症，影像学表现为双肺弥漫分布的磨玻璃影伴不规则网影和牵引性支气管扩张，经头孢类和氟喹诺酮类药物治疗无效。 排除风湿病和心功能不全后，我们发现患者服用胺碘酮8月余，日剂量200 mg，这一点指向胺碘酮导致间质性肺炎可能。

患者高龄、长期服用抗凝药物且存在明显气促低氧，未能进行气管镜活检和灌洗检查，而采用了立即停用胺碘酮且加用激素的治疗方案，1个月后患者症状改善，低氧血症好转，肺部炎症大部分吸收。

药物引起间质性肺炎往往存在危险因素，比如胺碘酮所致间质性肺炎的危险因素为年龄超过60岁，服用时间在2个月以上和日剂量400 mg以上等，我们要对这些高危患者加强监测，及时处理。

临床工作中遇到的患者往往存在合并症需要长期服药，我们应该熟悉常用药物的不良反应，掌握药物相关间质病的诊治原则。 近年来肿瘤发病率居高不下，靶向药物和免疫检查点抑制剂使用越来越广泛，我们也要注意积累这些药物引起肺部损害的诊治经验。

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，医学博士，副主任医师。主要从事肺部感染、慢性气道疾病、睡眠呼吸障碍和肺部肿瘤的诊断与治疗。以第一或通讯作者发表论文十余篇，其中SCI收录7篇。作为负责人主持课题3项，其中国自然青年基金项目一项。

闫宇

复旦大学附属中山医院“四证合一”型硕士研究生。

本文整理自中山医院呼吸科呼吸疾病临床思维CPC系列讲座，完整版内容请登录医生站观看。