贴近真实世界的临床试验设计，利格列汀心肾双安，有效、放心、更方便。
2型糖尿病（T2DM）是一种颇为复杂的慢性进展性疾病。一经确诊，需要制定个体化的治疗方案，长期用药。在需要时选择优效的药物联合方案，不仅能机制互补、协同增效，还能降低单一药物大剂量应用带来的不良反应风险，并且可能延缓并发症的发生，理想降糖药物应兼顾有效性、安全性与便利性。
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂是目前T2DM降糖治疗中常见的治疗药物之一，在国内已上市的5种DPP-4抑制剂当中，利格列汀的CARMELINA和CAROLINA两大心血管结局研究（CVOT）为不同病程、有心血管和肾脏风险的广泛T2DM患者提供了长期、广泛的安全性证据。本次“医学界”邀请到南京鼓楼医院朱大龙教授对最近公布的CARMELINA亚洲人群亚组分析结果进行了精彩的分享。
朱大龙教授视频
01CARMELINA研究：为解决未满足的临床需求而进行试验设计
在临床中，心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）是导致T2DM病患者死亡的主要因素，降低CVD风险、控制微血管并发症是T2DM治疗的重要目标。而 既往很多CVOT设计并未同时探讨降糖药物对CVD和CKD高危风险患者人群的长期安全性。
在CARMELINA研究中，将心衰作为预设的研究终点之一，研究纳入了心衰高危患者。CARMELINA研究也是目前唯一一项同时探讨了利格列汀长期肾脏安全性的CVOT，填补了DPP-4抑制剂在合并不同程度肾脏受损T2DM患者中CVOT的空白。朱大龙教授指出：“CARMELINA研究采用的双终点设计不仅观察了3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中）这一终点，还有肾脏终点事件。”
图1 CARMELINA研究还原最真实的患者类型朱大龙教授提到：
“
既往DPP-4抑制剂的CVOT中，观察到的CVD风险包括了心衰风险，这就要求我们在临床为患者进行药物选择时慎重考虑。而CARMELINA研究中：与安慰剂相比，利格列汀治疗组不增加患者的因心衰住院风险，不增加全因死亡风险；不增加进展为终末期肾病或因肾脏疾病死亡的风险，在不同的基线年龄、血压、估算肾小球滤过率或尿蛋白/肌酐比值分组中，利格列汀均显示出良好的长期肾脏安全性良好。这为临床医生用药选择提供了更多的临床参考依据。
”
图2 CARMELINA研究拥有详尽的CVOT数据
02亚洲亚组研究结果出炉，坚定临床用药信心
朱大龙教授直言道：
“
亚洲亚组的数据是我们一致关心的。在大型CVOT中，我们都希望看到亚洲人群和中国人群的数据。CARMELINA研究亚洲亚组（包含中国患者）分析结果显示，无论3P-MACE还是肾脏相关终点等都与整体研究结果一致，甚至心衰终点在数值上略优于整体人群。这为中国临床实践提供了更多安全性循证，给予了中国医生用药的信心。
”
CARMELINA研究中，共纳入555名亚裔患者在与总研究结果保持基本一致的情况下，还惊喜的看到利格列汀在亚洲人群中因心衰住院风险方面的结果在数值上更优。
图3 总体试验人群和亚洲患者的心血管结果一致
在总体样本中，因心力衰竭住院的发生风险在两组间并无统计学差异（利格列汀组比安慰剂组：6.0%比6.5%；HR=0.90；95%CI：0.74~1.08，P=0.26），但亚洲亚组人群中，这一数据比总体样本的数据更优，呈现下降的趋势（利格列汀组比安慰剂组：4.4%比8.1%，HR=0.47,95%CI，0.24-0.95，P=0.0359）。 从3P-MACE风险、心血管死亡事件方面、因心衰住院和全因住院事件的分析结果来看，总体人群的数据已经验证了利格列汀的安全性不劣于安慰剂，亚洲的亚组分析也呈现出与总体基本一致的结果，在心衰引起的住院和全因住院事件来看，甚至有更优的趋势。
图4 亚洲患者第一次心血管事件或住院的时间较总体有更优的趋势 在肾脏方面：CARMELINA研究也将白蛋白尿进展（定义为从正常到微量白蛋白尿，或从微量到大量白蛋白尿）作为预先设定的探索性分析终点之一，结果显示利格列汀相比安慰剂可降低白蛋白尿进展事件的发生风险［利格列汀组比安慰剂组：35.3%（763/2161）比38.5%（819/2127）；HR=0.86；P= 0.003］，这种获益在亚洲人群中也是相似的。亚洲患者首次发生肾脏相关不良事件（肾衰引起的死亡、疾病进展事件等）也未增加。
图5亚洲患者肾脏事件发生情况 由此可见，亚洲人群的亚组分析展示了与总体人群相似的临床获益，在安全性方面也与总体样本相当，甚至稍有优势，为临床医生给我国患者选择使用利格列汀提供了更多依据和信心。 朱大龙教授总结：
“
独特的DPP-4抑制剂——利格列汀，具有疗效确切、心血管/肾脏安全性佳、低血糖风险低、不增加体重、使用更方便等优势，在T2DM患者中，无论合并还是不合并肾功能损害的患者，无论是初诊患者还是有一定病程的患者，又或者是老年患者，全程均可以使用利格列汀，这是毋庸置疑的。亚洲亚组的获益趋势，也给了我们指明了未来观察的方向，做更进一步的探索。
”
专家简介
朱大龙教授
医学博士，二级主任医师，教授 南京大学、北京协和医学院、南京医科大学博士生导师，博士后导师 南京鼓楼医院内分泌科主任，享受国务院政府特殊津贴 中华医学会糖尿病学分会主任委员
参考文献： 1．Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial[J]. JAMA, 2019, 321(1):69‐79. 2．Linagliptin and cardiorenal outcomes in Asians with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular and/or kidney disease: subgroup analysis of the randomized CARMELINA trial 3． 杨文英. 利格列汀心血管结局研究：CARMELINA研究全面解读及临床意义探讨 [J] . 中华糖尿病杂志,2019,11( 10 ): 698-701. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.10.013
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