阿帕他胺这一安全有效的药物将造福更多NM-CRPC患者。
SPARTAN研究背景：
NM-CRPC缺乏有效治疗方案
非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）是前列腺癌进展过程中一个转瞬即逝的特殊阶段。若未能及时识别，患者很快便会发生转移，成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），即前列腺癌的终末阶段。
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特别是高危转移风险NM-CRPC患者，转移更快、预后更差，亟需干预。及早识别出NM-CRPC及高危转移风险NM-CRPC，并及时加以有效治疗，是避免或延缓转移出现、延长患者生命的关键。
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可惜的是，临床上对NM-CRPC一度缺乏能够显著推迟转移且安全性可靠的治疗手段，迫切需要新的药物。例如前列腺癌重要疗法雄激素剥夺治疗（ADT），随着患者进入去势抵抗状态也会逐渐失效。在此背景下，SPARTAN研究应运而生。
阿帕他胺是一种用于前列腺癌治疗的非固醇类新一代抗雄激素药物。为探索其对于NM-CRPC的有效性及安全性，研究者设计了SPARTAN试验。研究入选1207名前列腺特异抗原倍增时间（PSADT）≤10个月的高危转移风险NM-CRPC患者，将其随机分为两组，分别接受阿帕他胺+ADT或安慰剂+ADT治疗。研究主要终点为无转移生存期（MFS）。
SPARTAN及相关研究结果
▍2期数据：阿帕他胺显著降低PSA
2016年发布的一项2期试验中，阿帕他胺已展现出在高危转移风险NM-CRPC中的良好应用前景。数据显示，阿帕他胺在89%的高危转移风险NM-CRPC患者中，可使PSA下降≥50%（图1）。
图1 2期研究中PSA变化数据
▍SPARTAN数据：阿帕他胺显著延长MFS且安全性良好
在此基础上开展的SPARTAN研究进一步证实了阿帕他胺的疗效与安全性，并于2018年重磅刊发于顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。
研究最关键结果为，比起安慰剂，阿帕他胺可显著延长NM-CRPC患者的MFS（40.5m vs. 16.2m，HR=0.28，95% CI 0.23-0.35，p<0.0001）（图2）。这意味着患者发生转移的时间被推迟了近2年之久，是前所未有的突破。
阿帕他胺这种延长MFS的作用十分显著，在不同年龄、种族、地区、既往治疗史、基线PSA水平及不同PSADT的各亚组患者中均保持一致（图3）。
阿帕他胺还可以显著延长随机后至第二次进展或死亡的时间（PFS2）（未达到vs. 39.3m，HR=0.5，95% CI 0.39-0.63，p＜0.0001）。
研究另一次要终点为至症状进展时间，这方面阿帕他胺表现同样亮眼。数据显示，对比安慰剂，阿帕他胺治疗可降低55%的骨相关事件（SRE）与疼痛进展或加重（HR=0.45，95% CI 0.32-0.63，p<0.0001）（图4）。
图4 阿帕他胺比安慰剂延缓疼痛等症状出现
此外，SPARTAN研究的几个探索性终点，如至PSA进展时间（TTPP）、与MFS相关的PSA降低和患者报告结局（PRO）等也取得阳性结果，阿帕他胺可显著改善这些指标、提高患者生活质量，并且安全性令人满意，与安慰剂相比未明显增加不良事件（AE）。
▍2019 ESMO大会上最新结果：PFS2更新
2019年9月底于西班牙巴塞罗那召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了SPARTAN试验的最新进展——3期研究中尚未成熟的PFS2数据有了进一步结果。
新鲜出炉的PFS2数据揭示，阿帕他胺显著降低疾病进展风险45%、推迟疾病进展达11.8m（55.6m vs. 43.8m，HR=0.55，95% CI 0.45-0.68，p<0.0001）（图5）。
▍新发现：阿帕他胺不引起显著AR突变，既往治疗不影响阿帕他胺疗效
继SPARTAN研究，后续研究公布了几个新的发现——
阿帕他胺不会引起显著的雄激素受体（AR）突变。AR结合雄激素后有促进细胞增殖作用，因此与前列腺癌发生密切相关。前列腺癌组织中AR的增殖或突变可使其对血清中低含量雄激素敏感，这是前列腺癌恶化的主要原因之一。阿帕他胺作为第二代选择性AR抑制剂，可有效阻断AR介导的转录。
从表1可看出，阿帕他胺组在基线时AR突变率略高于安慰剂组，但治疗结束后，阿帕他胺组的AR突变率显著低于安慰剂组，说明阿帕他胺治疗相较于安慰剂不会引起显著AR突变，为后续AR通路药物治疗留下可能。
表1 阿帕他胺治疗相较于安慰剂不引起显著AR突变
注：EOT=治疗终点
既往治疗不影响阿帕他胺对NM-CRPC的治疗效果。对于经历过根治性手术（RP）或前列腺外放射治疗（EBRT）的患者，阿帕他胺治疗依然能获得显著优于安慰剂的MFS（图6），且阿帕他胺治疗相比安慰剂显著延迟了症状进展。
图6 对于既往接受过RP或放疗的患者，阿帕他胺治疗有显著更优的MFS
而为既往接受过RP或放疗的患者和未接受过RP与放疗的患者同时给予阿帕他胺治疗，其疗效相差无几（图7）。这些结果说明，无论既往是否接受过其他局部治疗、不论局部治疗种类，阿帕他胺对于高危转移风险NM-CRPC患者均有显著疗效。
图7 无论是否接受过既往治疗，阿帕他胺均疗效显著
大量研究数据均提示，应考虑将阿帕他胺作为高危转移风险NM-CRPC患者新的标准治疗方案。
专家点评
■点评1
NM-CRPC是前列腺癌疾病进展中的一个特殊阶段，其特点是进程快、预后差。研究显示，NM-CRPC在单纯ADT治疗下，平均无骨转移生存期仅1.5年；年进展率达34%，年全因死亡率16%，在前列腺癌各发展阶段间发生进展及全因死亡风险位居第二。高危转移风险的NM-CRPC患者预后更差。
根据2019年全国泌尿外科年会上发布的《中国CRPC患者诊疗现状》数据，我国NM-CRPC占CRPC患者比例为14.3%，欧洲国家这一数字略高，达到20%。然而，在过去很长一段时间，不仅临床上对NM-CRPC不够重视，这类患者也并没有什么好的治疗方式。
2018年公布的SPARTAN研究结果彻底打破了NM-CRPC的治疗格局。研究显示，新一代抗雄药物阿帕他胺可显著推迟NM-CRPC患者的转移发生时间，争取到了长达2年的无转移生存期，其他关键指标也有所改善，且安全性可靠。特别令人印象深刻的是，这一药物在亚洲人群中疗效与非亚洲人群中无显著差异，分别可降低转移风险71%和72%。这意味着我们中国NM-CRPC人群使用阿帕他胺也会有理想的疗效。
专家简介
金百冶 教授
金百冶，浙江大学教授、外科学博士、主任医师、博士生导师， 浙江大学附属第一医院泌尿外科肿瘤中心主任、院长助理。浙江省医学会泌尿外科学分会候任主委、浙江省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员、浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会副主任委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员、中华预防医学会微生态学分会委员、海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科学专业委员会常务委员、American Association for Cancer Research (AACR)会员。
■点评2
SPARTAN研究称得上是NM-CRPC治疗史上里程碑式的研究，它设计严谨、结果扎实，证实NM-CRPC患者从此有了更安全有效的治疗药物，标志着新的治疗时代到来，也推动了国内外指南的更新。
2018年前，各大指南对NM-CRPC的治疗推荐不外乎参与临床研究、观察、二线内分泌治疗、持续ADT治疗等几种，但均无显著治疗意义，没有一种方案可以有效延缓转移发生。然而SPARTAN研究结果十分令人惊艳：将MFS延长至40.5m，是安慰剂的2.5倍，PFS2等结果均较为理想，同时没有严重的AE。
2019年各大国际指南均已做出更新。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南明确推荐，NM-CRPC患者（特别是PSADT≤10m的高危转移风险患者）应使用阿帕他胺治疗；美国泌尿外科协会（AUA）指南指出，临床医生应对高危转移风险NM-CRPC患者提供阿帕他胺及持续ADT治疗（证据等级A）；欧洲泌尿外科协会（EAU）指南表示，应对NM-CRPC患者及PSADT≤10m的患者提供阿帕他胺治疗以延迟转移（强推荐）。相信这一药物将造福更多NM-CRPC患者。
专家简介
孙庭教授
孙庭，教授、主任医师、博士生导师，南昌大学第一附属医院泌尿外科科主任。 中华医学会泌尿外科学会委员、中华医学会泌尿外科学会机器人学组委员、中华医学会泌尿外科学会微创学组委员、中国医师协会泌尿内镜专业委员会委员、中国医师协会中西医结合医师分会泌外专委会常委、江西省医学会泌尿外科分会主任委员、江西省泌尿外科研究所副所长、江西省泌尿外科专科医联体副理事长、江西省卫生系统跨世纪学术和技术带头人、江西省高校中青年学科带头人、江西省卫生厅中青年学术与技术带头人、江西省特殊津贴获得者。
参考文献
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[5]Smith MR, et al. 843O Apalutamide (APA) and overall survival (OS) in patients (pts) with nonmetastatic castration resistant prostate cancer (nmCRPC): Updated results from the phase III SPARTAN study. Annals of Oncology. 2019; 30.
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[7]NCCN Guidelines Version 4.2018. 15 August 2018. Available at: www2.trikobe.org/nccn/guideline/urological/english/prostate. pdf (accessed September 2019).
[8]https://www.auanet.org/guidelines/prostate cancer castration resistant guideline.
[9]https://uroweb.org/guideline/prostate cancer/.
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