2019年一项大型真实世界研究显示，DPP-4抑制剂利格列汀较磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲）降低心血管事件发生风险。

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磺脲类药物的心血管安全性不能一概而论，部分磺脲类药物或可增加心血管风险

糖尿病是全球疾病负担的重要组成部分，心血管并发症仍是糖尿病患者死亡的主要原因。当前，糖尿病治疗药物的心血管安全性成为备受关注的话题。

2020年LANCET子刊Lancet Diabetes Endocrinol发表一项纳入36项系统评价、31项心血管试验（包括232项Meta分析）的umbrella review[1]，评估了10类降糖药物的主要心血管（CV）不良事件风险，数据显示其中磺脲类药物（包括格列美脲、格列吡嗪等）CV事件整体呈现中性，但对特定CV事件仍存在风险。

图1 格列美脲增加卒中风险（RR 2.01，95%CI 1.02-3.98），格列吡嗪增加心血管死亡风险（RR 1.87，95%CI 1.01-3.45）

图2 证据地图显示，格列美脲、格列吡嗪可能分别在卒中和心血管死亡方面增加风险

该研究团队总结，磺脲类药物作为目前全球第二大最常用的降糖药物，其心血管安全性自1971年UGDP试验发表后一直存在争议，本次研究中磺脲类整体CV风险呈中性，但其中格列美脲增加了卒中风险（RR 2.01；95％CI 1.02-3.98），格列吡嗪增加了心血管死亡风险（RR 1.87；95％CI 1.01–3.45）。研究提示，在评估心血管安全性时，应单独考虑每种不同的磺脲类药物。由于CV风险问题，医生或应重新考虑在糖尿病治疗中使用磺脲类药物的程度。

由此可见，即使同为磺脲类，不同药物也存在CV安全性差异，这或与其作用机制不完全相同有关：动物实验[2]发现，格列美脲、格列本脲、甲苯磺丁脲等磺脲类除了可与胰岛β细胞上的SUR1结合外，与心肌、血管平滑肌细胞的SUR2A及SUR2B亲和力也较高，可能关闭心肌细胞KATP通道、削弱心肌缺血预适应（ischemic preconditioning，IP）的保护作用。

在磺脲类药物CV风险的争议中，部分学者认为，格列美脲曾在CAROLINA研究[3]中被证实与利格列汀具有相似的CV安全性。但值得注意的是，CAROLINA研究结果是基于其所纳入的相对早期2型糖尿病（T2DM）患者群体；而在T2DM病程更长的患者群体，使用格列美脲对比利格列汀的长期CV安全性仍缺乏大型高质量随机对照试验（RCT）数据的支持，故无法明确格列美脲CV安全性。此前利格列汀的长期CV安全性已通过CAROLINA、CARMELINA[4]多项大型心血管结局研究（CVOT），在包含相对早期、中晚期的更广泛T2DM患者中得以证实。同样，无法仅凭一项 CAROLINA研究就确认格列美脲在广泛2型糖尿病人群中的CV安全性。格列美脲的心血管安全性需要更多、在更广泛T2DM患者群中的高质量RCT研究证据。此外，仍需要来自真实世界研究（RWS）证据的互补及进一步验证。

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RWS互补RCT，评价降糖药物CV安全性

RWS作为RCT研究的互补，近年来得到越来越多的重视、其价值也倍受推崇。一项评估利格列汀与其他二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮类药物（TZDs）CV安全性的大型RWS[5]新鲜出炉，与CARMELINA、CAROLINA两大RCT研究结果相印证，再次补充和进一步证明了利格列汀在临床真实世界中应用的长期心血管安全性。

该RWS采用了美国2个大型医疗数据库，对比了利格列汀与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物（TZDs）的CV安全性，研究为期5年，包含超100000例成年T2DM患者日常临床应用的纵向记录，可将真实情况下的用药有效性和安全性结果与临床试验的结果进行比较。

研究将入组患者以倾向性评分1：1匹配至利格列汀对比其他DPP-4抑制剂（阿格列汀、沙格列汀、西格列汀，n=31492对）、对比磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲，n=19731对）、对比吡格列酮（n=23316对）三组中，主要终点为复合CV结局（因急性心梗、缺血性或出血性卒中、不稳定型心绞痛或冠脉血运重建住院），次要结果包括主要复合终点的各个组成部分。

结果显示，利格列汀与其他DPP-4抑制剂（HR 0.91，95％CI 0.79-1.05）和吡格列酮（HR 0.98，95％CI 0.84-1.15）相比，具有相似的复合CV结局发生风险；与磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲）相比，利格列汀可降低复合CV结局的发生风险（HR 0.76，95％CI 0.64-0.92）。

图3 相较磺脲（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲），利格列汀可降低复合CV结局发生风险

研究团队总结，与磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲）相比，利格列汀可使复合心血管事件发生风险降低24％。该真实世界研究较传统RCT研究纳入了更多临床实践中、复杂而广泛的T2DM患者人群，是对RCT研究数据的有利补充。该RWS中利格列汀心血管安全性对比磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲）的研究结果具有临床实践参考价值，提供广大医生以更多、更广的循证数据以参考。

研究人员还指出，该RWS看到的磺脲类药物相较利格列汀增加CV结局发生风险，其中原因或与磺脲类药物存在增重、水钠潴留和低血糖风险等潜在因素相关。

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因心衰住院——一个非常重要的CV研究终点

笔者注意到，此RWS中主要复合终点中未纳入因心衰住院风险这一指标，因心衰住院的危害不容小觑，且该发生风险的增加同样受到治疗方案选择的影响，因此药物是否增加心衰住院风险越来越被关注及重视。

既往降糖药物的相关研究显示，DPP-4抑制剂沙格列汀、TZDs与因心衰住院风险增高相关[6，7]，利格列汀被证实不增加因心衰住院风险。遗憾的是，由于此真实世界研究未把因心衰住院风险纳为复合CV终点的组分之一，故无法通过该研究结果进一步提供利格列汀对比DPP-4抑制剂沙格列汀、TZD类药物在心衰方面的安全性差异。

小 结

降糖药物的心血管安全性需要由RCT和RWS相互补充、充分验证。在不同T2DM患者中使用各种不同的磺脲类药物的CV安全性不能一概而论。与CAROLINA研究显示的“中性”结果不同的是，该真实世界研究中利格列汀相较与磺脲类药物（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲）可使复合心血管事件发生风险降低24％，该研究结果或可提供临床医生以更多的研究数据来全面考量磺脲类药物的安全性，期待更多的研究数据以进一步验证。

另一方面，该研究再次印证了利格列汀在临床真实世界中应用具有良好的长期CV安全性，互补、验证了利格列汀在往期RCT研究中得到长期CV安全性证据。

参考文献：

[1]Jianhong Zhu.Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence Map.Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 192–205 Published Online January 29, 2020.

[2]李秀钧.磺脲类降糖药的心血管安全性：悬而未决的世纪科学难题.药品评价.2011,8,13:8-10.

[3]Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, et al. Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA). Diab Vasc Dis Res.2015;12(3):164-174.

[4]Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):39.

[5]Elisabetta Patorno MD.Cardiovascular safety of linagliptin compared with other oral glucose-lowering agents in patients with type 2 diabetes:A sequential monitoring programme in routine care.Diabetes Obes Metab. 2019;21:1824–1836.

[6]中国医师协会内分泌代谢科医师分会.DPP-4抑制剂临床应用专家共识.中华内分泌代谢杂志.2018, 34(11):899-903.

[7]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2017年版） [J] . 中华糖尿病杂志,2018,10( 1 ): 4-67. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003