格列美脲已经成为目前被大型心血管结局试验（CVOT）及严格设计真实世界研究证实 CV 安全性的磺脲类药物，而且降糖能力较强，价格低廉，仍应作为二甲双胍之后的优选治疗用药之一。

撰稿专家

童南伟教授

教授，博士研究生导师

四川大学华西医院代谢研究中心共同主任

四川大学华西医院 内分泌代谢科主任

中华医学会内分泌学分会常委

中国医师学会内分泌代谢医师分会常委

《中华内分泌代谢杂志》副总编

中华医学会医疗事故鉴定专家库专家

国家卫计委合理用药专家委员会内分泌代谢病组专家

四川省卫计委内分泌代谢病首席专家

四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长

2008年开始，美国食品药品监督管理局 （FDA） 提出降糖新药需进行上市前或上市后的临床研究，以证明其心血管安全性。而磺脲类药物的心血管安全性也是近半个世纪以来颇具争议的热点话题。

由于1960年代UGDP研究得出甲磺丁脲显著增加心血管死亡风险的结论[1]，这类药物被 FDA 警告可能有潜在的心血管事件风险。然而，该研究由于存在明显设计缺陷，加上随后开展的各项流行病学分析、短期观察性研究及其荟萃分析的结论之间相互矛盾，因此无法得出明确结论。

过去，UKPDS、ADOPT、ADVANCE等大型随机对照试验 （RCT） 已经证明了磺脲类药物的心血管安全性，只是某些真实世界或者非 RCT 资料的荟萃分析与这个结论相反。

后续两项大型RCT比较了磺脲类与活性对照药物的心血管安全性。TOSCA.IT 研究表明，与吡格列酮 [ PROactive、IRIS 研究证明对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防或者糖尿病心血管疾病（CVD）高风险人群有心血管（CV）获益 ] 相比，包括格列美脲在内的磺脲类治疗 60 个月后的主要心血管复合终点事件风险并未增加 （ HR=0.96，P=0.79 ）[2] 。

在心血管高风险2型糖尿病 （T2DM） 患者中进行的 RCT——CAROLINA （利格列汀对比格列美脲治疗T2DM患者的心血管结局研究） 结果显示，格列美脲与利格列汀治疗后的主要终点事件比例相当 （HR 0.98 95%CI 0.84-1.14） ，非劣效性P=0.0001，优效性P=0.76[3]。而且两组间全因死亡或心衰住院发生率也均无差异。因此，高证据等级的RCT研究均证实了格列美脲的心血管安全性。

最近，一项设计于CAROLINA试验结果发布之前的真实世界研究正式发表于期刊《Diabetes Care》，基于来自美国3个索赔数据集的真实世界数据 （RWD） ，旨在通过倾向性评分匹配来重复CAROLINA试验的结果[4]。

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研究设计严谨，客观性与科学性兼具

1. 研究人群：

研究以 2011 年 5 月- 2015 年 9 月为限，参照 CAROLINA 试验的纳入标准，从 2 个商业健康保险索赔数据集 （IBM MarketScan和Optum Clinformatics） 和按服务付费的医疗保险索赔数据 （Medicare） 中筛选出年龄在 40~85 岁间，起始利格列汀或格列美脲治疗的心血管高风险的 T2DM 患者。

使用1:1倾向性评分（PS）匹配来平衡超过120个潜在混杂因素，包括人口统计学、合并症、糖尿病并发症、降糖及其他药物使用以及代表整体疾病状态、治疗强度和监测的医疗资源利用指标等。因此，该真实世界研究已经平衡掉几乎所有目前认知到的对结果的可能干扰因素。

该研究队列共纳入164176例T2DM患者，其中24842例起始利格列汀治疗，139334例起始格列美脲治疗。在进行PS匹配前，利格列汀起始者较年轻，但高血压、高血脂和慢性肾脏疾病等合并症更多。匹配后，最终确定利格列汀或格列美脲起始者各24131例。与CAROLINA试验的受试者相比，本研究患者年龄更大 （平均70岁 vs. 64岁） ，女性比例更高，但合并症和药物使用情况均相似 （表1） 。

表1 CAROLINA试验和倾向性评分匹配队列的患者特征

2. 研究终点：

由 CAROLINA 研究的主要终点（3P-MACE：非致死性心梗、非致死性卒中或心血管死亡的复合终点）改编而成，为心肌梗死住院、卒中或死亡的复合心血管结局。次要终点为复合心血管结局的单一组分分析。

3. 有效性验证：

包括对预期效力、协变量均衡性以及2个可控结局的评估。格列美脲与低血糖之间的已知相关性 [ HR=2.38（95%CI 1.79-3.13）] 得到准确预估，利格列汀与终末期肾病 （ESRD） 之间的无关性 [ HR=1.08（0.66-1.79）] 也得到验证，表明能重复可控结局的已知发现。

4. 统计学分析：

采用非分层Cox回归模型估算每个数据源的危险比 （即HR） 和95%置信区间 （即CI） ，并采用固定效应荟萃分析进行汇总。两组在包括主要实验室结果等方面达到了良好的协变量均衡性。预估的非劣效性效力充分 （＞98%） ，平均 （SD） 和中位 （IQR） 随访天数分别为222天和131天。

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结果再次证实：

格列美脲与利格列汀的心血管安全性相当

研究结果显示，格列美脲组与利格列汀组发生主要复合心血管结局的患者比例相当 [ HR=0.91（0.79-1.05）, 图1 ]，即利格列汀较格列美脲无明显降低复合心血管结局风险的作用，这与 CAROLINA 试验的非劣效性假设一致。

图1 发生主要复合心血管结局的患者比例

而且复合心血管结局的单一组分结果与主要结局的结论一致，两组间心肌梗死 [ HR=0.87（0.68-1.12）] 、卒中 [ HR=0.84（0.64-1.11）] 以及全因死亡[HR=0.96（0.79-1.17）]风险均相似 （表2） ，提示格列美脲较之于利格列汀未增加上述各组分的风险。各数据库间以及在基于随机效应汇总的敏感性分析 [ HR=0.76（0.51-1.13）] 结果也基本一致。

表2 发生次要结局的患者比例及HR

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分析与总结

在 CAROLINA 研究结果发布之前，缺乏格列美脲 CV 安全性的大型 RCT 。综合分析近 2 年发表的两项随机对照试验 CAROLINA 和 CARMELINA 结果，格列美脲的心血管安全性得以确证。而本研究结果则显示，在严格设计真实世界数据情境下，格列美脲也具有与利格列汀相当的良好的心血管安全性。

就主要结论而言，倾向性评分匹配队列研究和 CAROLINA 试验在主要研究终点和全因死亡方面的结论无显著差异，主要研究终点的预估值为 0.91 （0.79-1.05） ，实际值为 0.98 （0.84-1.14） ；全因死亡的预估值为 0.96 （0.79-1.17） ，实际值为 0.91 （0.78-1.06） 。

该研究合理而准确的预测了CAROLINA试验结果，再次证实作为新型磺脲类的格列美脲在实际临床应用中也不会增加心血管事件风险，但该结果能否推及其他的磺脲类药物还未知。

值得指出的是该研究方法学的严谨性。“ 21 世纪治愈法案”要求 FDA 建立一项计划，以评估使用 RWD 来支持药物新适应症或获批后研究需求的可能性。许多药物有效性问题不仅可通过 RCT 进行可靠评估，也能通过非随机化数据所得的真实世界研究来回答。

本研究设计了与 RCT 研究 CAROLINA 的研究背景及设计原理相匹配的RWD研究，使用1:1倾向性评分（PS）平衡了多达 120 个可能的干扰因素，成功地利用临床数据库数据模拟了RCT的设计（不等于RCT），这大大增强了人们对严格设计使观察组与对照组尽量具有可比性 RWD 研究的信心。随着数据收集与分析质量的提高，通过非随机数据库研究再现 RCT 结果的能力也会大大增强，从而提供更可靠信息。

本研究的局限性，如：不能完全排除某些很小的混杂因素；有关患者死亡率的信息因数据库而异，仅 Medicare 数据库中具有完整数据；观察时间太短等。本研究样本量 （约 50000 例） 较大，是其优势。

如果大型 RWD 与大型 RCT 不一致，应该以大型 RCT 更可靠。

但瑕不掩瑜，这项基于真实世界的大型队列研究再次证实了格列美脲的复合心血管结局风险非劣于利格列汀，这与 CAROLINA 大型 RCT 结果相一致。格列美脲已经成为目前被大型心血管结局试验 （CVOT）及严格设计真实世界研究证实 CV 安全性的磺脲类药物，而且降糖能力较强，价格低廉，仍应作为二甲双胍之后的优选治疗用药之一。

参考文献：

1. Goldner MG, et al. JAMA. 1971 Nov;218(9):1400-10.

2. Vaccaro O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(11):887-897.

3. Rosenstock J, et al. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772.

4. Patorno E, et al. Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2204-2210.