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导读

近日，中国药科大学基础医学与临床药学学院赵灵之、彭娟娟团队在美国科学促进会（AAAS）出版的期刊Science Advances（影响因子12.804）发表最新研究成果——MTH1 Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in Photodynamic Therapy。第一通讯单位为中国药科大学，中国药科大学赵灵之研究员与博士研究生李君耀为本文共同第一作者，赵灵之研究员、彭娟娟研究员与新加坡南洋理工大学赵彦利教授为共同通讯作者。

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该研究将MTH1的小分子抑制剂TH588作为化疗药物，与光敏剂Ce6共同负载于纳米载体中，实施化疗与光动力学疗法（PDT）的联合治疗。通过两者的协同作用，在乏氧的实体瘤中获得了更佳的治疗效果。

PDT 是一种临床癌症疗法。该疗法利用特定波长的光激发位于肿瘤部位的光敏剂，将低反应活性的氧气转化为高活性的单线态氧，产生的活性氧（ ROS ）可对细胞内的生物分子造成氧化损伤，从而将癌细胞杀死。 PDT 可以利用光照精确调控治疗区域，因此可以针对病灶进行高选择性的治疗。由于肿瘤的代谢旺盛，血供不足等原因，导致肿瘤组织具有乏氧微环境。作为一种依赖氧气进行治疗的手段，这一天然缺陷限制了 PDT 的疗效。 ROS 对癌细胞造成损伤的机制之一是氧化 dNTP 池中的核苷酸，被氧化的核苷酸会“渗透”进 DNA 中，引起 DNA 错配，继而诱发凋亡。焦磷酸酶 MutT homolog 1 （ MTH1 ）可以水解并清除癌细胞中的氧化核苷酸，避免其参与 DNA 合成，从而对抗 ROS 导致的凋亡。 MTH1 是癌细胞抵抗氧化损伤的关键蛋白，而在正常细胞中为非必需蛋白，因此可以作为癌症治疗的靶点。此前曾有报道利用 MTH1 的一系列小分子抑制剂作为化疗药物。

针对乏氧微环境限制 PDT 疗效的问题，传统的解决方法是设计氧气载体随光敏剂一同递送入肿瘤，以提供额外的“弹药”，然而治疗中产生的过量单线态氧可能会对瘤周组织造成伤害。要在不产生额外 ROS 的前提下改善 PDT 对乏氧肿瘤的疗效，也可另辟蹊径，设法提高 ROS 对肿瘤的杀伤效率。作为 MTH1 的抑制剂， TH588 可以作为 PDT 的增敏剂，癌细胞经 TH588 敏化后，产生的 ROS 可以氧化 dNTP 池中的鸟嘌呤核苷酸，生成的 8- 氧鸟嘌呤核苷酸能够引发 DNA 错配，进而诱导癌细胞凋亡。细胞实验结果表明，二者的联合治疗在各种不同的癌细胞株都体现出协同效应，其凋亡率相比单纯的化疗或 PDT 都有显著提高。在实施联合治疗处理后，癌细胞的核 DNA 与线粒体 DNA 中都可以检测到明显的错配。凋亡与抗凋亡蛋白的表达结果验证了其通过 p53 介导的凋亡通路导致细胞凋亡的机理。动物实验的结果证实，联合治疗可以更有效地利用乏氧的实体肿瘤内有限的氧气，明显改善 PDT 的疗效。

MTH1 抑制剂与 PDT 的肿瘤联合治疗并非将不同的治疗方法进行简单堆砌，而是将两者的优势进行有机的结合。 TH588 抑制了癌细胞对 ROS 的防御能力，而 PDT 中产生的大量 ROS 可以更高效地诱发凋亡，从而发挥了协同效应，即便在乏氧的肿瘤微环境中也能获得更佳的疗效。这一研究成果改善了光动力学疗法的疗效，为设计癌症联合治疗提供了新的思路。

该研究获得了国家自然科学基金青年项目（ 81702998 、 81701766 ）以及新加坡国家研究基金会基金（ NRF-NRFI2018-03 ）新加坡科技研究局 AME IRG 基金（ A1883c0005 ）等的资助。

原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/10/eaaz0575

来源 | 中国药科大学 编辑 | 化学加

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