针对患者特征进行个体化的出血风险管理才是减少出血的根本措施。
房颤患者进行卒中预防至关重要，而抗凝治疗是房颤卒中预防的基石。随着新型口服抗凝药（NOAC）循证证据的丰富，抗凝治疗的理念不断变化。
欧洲卒中组织（ESO）[1]及中华医学会[2]在最新发表的卒中相关防治指南中均指出，对于非瓣膜性房颤（NVAF）患者的抗凝治疗，推荐NOAC优于维生素K拮抗剂(VKA），各NOAC的推荐级别相同，在安全性方面也并无倾向性的推荐。
NOAC之间是否真的无差别呢？面对出血和栓塞风险的平衡，应如何降低出血风险，更安全地进行抗凝治疗呢？遗憾的是，目前尚无NOAC之间头对头的RCT对比研究，观察性研究数据是否可以为不同NOAC的疗效与安全性提供参考呢？
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研究回顾，队列研究比较NOAC用于房颤治疗的有效性及安全性
近日，《欧洲心脏杂志》子刊《Cardiovascular Pharmacotherapy》与《Thrombosis Research》杂志分别发表了两项NOAC疗效与安全性对比研究——挪威队列研究[3]、瑞典队列研究[4]。
挪威队列研究纳入52476例既往12个月内未接受任何抗凝治疗的房颤患者，分别使用利伐沙班（15mg或20mg）、达比加群（110mg或150mg）、阿哌沙班（2.5mg或5mg）进行治疗。
通过1:1倾向性评分分为三组队列，分别比较三种NOAC之间的卒中或体循环栓塞风险及大出血发生率。瑞典队列研究则纳入了25834例既往未接受NOAC治疗的NVAF患者，分别使用标准剂量或减低剂量的利伐沙班、达比加群、阿哌沙班进行治疗。终点事件评估包括所有类型的卒中和体循环栓塞、致死性或需要住院的大出血事件、全因死亡、心梗等。
两项队列研究均发现，在预防卒中或体循环栓塞的疗效方面，利伐沙班、达比加群、阿哌沙班之间并无显著差异；但在安全性方面，达比加群与阿哌沙班比利伐沙班的大出血发生率更低（表1）。这一结果的效力如何，又应如何正确解读呢？
表1 挪威队列研究与瑞典队列研究的主要疗效与安全性结果
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研究启示，不应忽视回顾性队列研究的局限性，解读需谨慎
在循证医学证据级别中，RCT是验证药物疗效与安全性的金标准，而队列研究的证据等级低于RCT（图1）。
图1. 循证医学证据级别
其次，队列研究本身存在诸多局限性。比如不同治疗方案的患者年龄、合并症、风险评分等基线特征存在明显差异。即使通过匹配控制混杂因素，某些潜在的或无法测定的重要因素仍无法控制。
挪威队列研究中，总体人群在进行倾向评分匹配（PSM）前，接受利伐沙班与阿哌沙班治疗的患者较达比加群年龄更大、病情更重（表2），可能存在其他合并症、衰弱等难以量化的因素未被考虑在内，导致结果更利于达比加群。类似的研究局限在瑞典队列研究同样存在。此外，两项研究的对象主要为北欧白种人，其结果不能简单推演至亚洲或其他人群。
表2. 挪威队列研究患者基线特征
另外，NOAC使用标准剂量或减低剂量的适当性评估除患者年龄外，肾功能与体重也是主要的考虑因素，而挪威队列研究似乎未能获得相关数据。
该队列研究中，利伐沙班在出血风险高于达比加群的情况下（平均HAS-BLED评分 2.4 vs. 2.2），使用减低剂量的患者比例更低（24.4% vs. 36.1%）（表2），不适当的减低剂量比例差异也可能影响研究结果。并且由于安全性以及疗效事件等的判定依赖数据库编码获取，事件无法经过裁定，最终事件的准确性，也可能存在影响。
因此，在解读回顾性队列研究时应全面考虑研究的局限性，谨慎解读研究结果。那么，不同NOAC在NVAF患者中的疗效与安全性究竟如何？
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NOAC在RCT与真实世界中的安全性探索
目前，NOACs拥有充分的RCT证据，真实世界研究也证实了其在NVAF患者中的安全性。在RCT研究方面，利伐沙班[5]、达比加群[6]、阿哌沙班[7]、依度沙班[8]在各自的Ⅲ期研究中均验证了NOAC在房颤卒中预防方面的安全性和有效性（表3）。
其中，ROCKET AF研究纳入的患者平均CHADS2评分最高，为3.5，且52%的患者存在卒中/TIA史，为中、高危卒中风险人群。结果证实，NOAC的疗效非劣于或优于VKA，安全性优于VKA。
表3.NOAC在房颤卒中预防领域的Ⅲ期研究结果
（研究结果不应用于直接比较）
不仅是Ⅲ期研究，以XANTUS为代表的真实世界研究为临床使用NOAC提供了更多安全性方面的数据。XANTUS研究针对全球311个中心共6784例使用利伐沙班的NVAF患者分析发现，卒中或体循环栓塞的发生率为0.8/100患者年，大出血事件发生率为2.1/100患者年，结果与Ⅲ期研究一致[9]。
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如何降低抗凝治疗带来的出血风险
尽管房颤抗凝治疗的获益远大于风险，但实际临床中，仍有许多医生担心出血风险而未进行抗凝治疗。平衡出血与栓塞风险，尽可能降低出血风险尤为重要。
因此，包括2016年欧洲心脏病学会 （ESC） 房颤管理指南[10]、2019年中国心源性卒中防治指南[2]在内的多个指南指出，对于口服抗凝药的患者，应进行出血风险评分。若出血风险评分达3分以上提示存在高出血风险，需要对可纠正因素进行处理，积极改善高血压、INR不稳定等，并进行密切监测、定期评估。
综上所述，不同NOAC的安全性优劣应通过严谨的头对头RCT研究进行比较，回顾性队列研究通过倾向性评分匹配，可以提供一定的对比和参考，但回顾性研究存在难以避免的患者基线信息不匹配，资料不全等不足，导致结果偏移的可能。不应夸大回顾性队列研究结果，解读时更不应忽略研究的局限性。
就目前的循证证据而言，NOAC在房颤卒中预防方面均具有良好的安全性。针对患者特征进行个体化的出血风险管理才是减少出血的根本措施。
专家简介
程忻教授
程忻，医学博士，复旦大学附属华山医院神经内科副主任医师，硕士研究生导师
主攻脑卒中急性期影像和救治、脑小血管病临床和基础研究。
现任中国卒中学会脑小血管病分会副主委、脑血流与代谢分会常委，国家卫计委脑防委脑小血管病委员会常委、青年委员会常委，上海市医学会科普专科分会青年委员会副主委。
主持国家自然科学基金、教育部、上海市科委等省部级以上课题6项，作为项目骨干参与科技部重点研发计划2项。以第一或通讯作者在 Annals of Neurology、Neurology等国内外期刊发表文章19篇，主编专著1本，撰写了本领域的行业学会共识/标准3部，入选上海市青年科技启明星，青年拔尖人才计划。
参考文献：
[1]Klijn CJ, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: A European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J. 2019;4(3):198-223. [2].中华医学会心电生理和起搏分会.中国心源性卒中防治指南.中华心律失常学杂志.2019;23(6):463-484. [3].Rutherford OW,et al. Comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020;6(2):75-85. [4].Jansson M,et al.Direct comparisons of eectiveness and safety of treatment with Apixaban, Dabigatran and Rivaroxaban in atrial fibrillation.Thromb Res.2020;185:135-141. [5].Patel MR, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2011,365(10):883-91. [6].Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. [7].Granger CB, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. [8].Giugliano RP, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients
with Atrial Fibrillation .N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104. [9].Camm AJ, et al.Eur Heart J. XANTUS: a real-world, prospective,observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation 2016 Apr 7;37(14):1145-53. [10].Kirchhof P,et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016 ;18(11):1609-1678.
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