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要点一览

  • 全球肝癌发病率持续增加，主要发生在发达国家60岁以上的男性中。

  • 使用生物制剂会明显增加老年IBD患者严重感染和机会性感染的风险。

  • CD患者早期获得深度缓解可降低81%不良结局风险；研究人员确定了51种蛋白质生物标志物，在诊断前五年内预测CD的发生，准确率达76%。

发达国家肝癌的发病率越来越高了

在全球范围内，肝癌是2018年第六大最常被确诊的癌症和第四大癌症死亡的主因，每年约有84万新增病例和78万死亡病例。全球肝癌发病率持续增加，复旦大学等机构的研究人员最近在《癌症》（影响因子6.102）发表的一项研究成果显示，肝癌主要发生在发达国家60岁以上的男性中。

图1：研究成果发表在《癌症》上

从1990年至2017年，老年（60岁以上）男性的癌症病例数量增加了近3倍，而老年女性的癌症病例数量增加了2倍以上。这种增加主要是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝癌数量增加所致。

图2：世界各国1990年至2017年按性别和年龄分列的原发性肝癌的平均百分比变化

在此期间，年龄在30岁以下以及30~59岁的男性和女性肝癌发病率呈下降趋势（如图2所示）。 年轻人肝癌发病率下降主要归因于接种了乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，并且在大多数地区是一致的； 然而，在发达国家，无论男女，肝癌的发病率都在上升。

研究人员收集了1990年至2017年195个国家每年的发病率，按性别、地域、国家、年龄段和发病原因分类。这195个国家根据社会人口学指数分为5级。研究人员还追溯了5个可能引起肝癌的病因（乙肝、丙肝、饮酒、脂肪肝和其他）方面的数据。

分析结果显示，多数国家60岁以上人群中原发性肝癌发病率呈上升趋势。造成这一现象的部分原因，特别是老年肝癌患者数量的剧增，是人口增长、老龄化、愈发常见的肥胖和糖尿病等因素造成的。此外，多个国家大量乙肝感染者的“滞后效应”（ 即早年感染乙肝病毒的人可能会随着年龄的增长而发展为肝癌）也可能导致了这种增长。

该研究的第一作者、复旦大学的医学博士陈兴栋表示：“这项研究成果表明，在目前的肝癌预防工作中缺乏对老年人的足够关注。肥胖正成为肝癌的主要危险因素。大多数国家原发性肝癌的发病率显著上升，无论病因、性别或年龄如何，其中最主要的一个原因就是NASH，这表明在这些地区，要重视体重和肥胖管理，将其作为主要的预防策略。”

生物制剂增加老年IBD患者严重感染风险

一项发表在《营养药理学与治疗学》（影响因子7.731）上的 研究成果表明，使用生物制剂会明显增加老年IBD患者严重感染和机会性感染的风险。在未来，还需要进行大量的前瞻性研究，以进一步评估生物制剂疗法对老年人群的长期安全性。

图3：研究成果发表在《 营养药理学与治疗学 》上

炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），两者的临床和病理特征既有重叠，又有区别。

遗传与环境因素可以促进IBD的发展，常规治疗方法包括传统治疗和生物制剂治疗。虽然生物制剂的疗效不错，开启了IBD治疗的变革，但也给患者造成了感染和罹患癌症的风险上升。

随着全球人口老龄化趋势的加重，大约每4位确诊的IBD患者中就有1位患者的年龄大于60岁。与其他年龄组的人群相比，IBD在老年人口中的发病率最高。老年患者的症状通常与年轻人的症状类似，或略轻微。然而，由于老年人通常合并更多基础疾病，而且对IBD的症状不够重视，因此他们的临床预后往往更差。因此，评估生物制剂对老年IBD患者造成的潜在危害具有重要意义。

意大利人文大学、法国洛林大学和塞浦路斯大学等机构的研究人员对已发表的研究进行了系统综述和荟萃分析，考察了使用生物制剂的老年IBD患者的严重感染、机会性感染、任何其他感染以及罹患癌症的风险。

研究人员系统检索了2019年10月前Medline/PubMed、Embase和Scopus中的相关文献以及近期的会议记录。

分析结果显示，使用生物制剂使老年IBD患者发生严重感染的风险上升170%（RR:2.70; 95%CI:1.56-4.66; P=0.03），发生机会性感染的风险上升216%（RR:3.16; 95%CI:1.09-9.20; P=0.01），患肺结核的风险升高980%（RR:10.8; 95%CI:1.26-91.4; P=0.35），发生任何感染的风险上升67%（RR:1.67; 95%CI:0.51-5.43; P<0.01），但对罹患癌症风险的影响并不明显（RR:0.90; 95%CI:0.64-1.26; P=0.62）；如表1所示。

表1：使用生物制剂对老年IBD患者预后的影响

不过，在这项荟萃分析中，严重感染、机会感染和任何感染的风险的证据质量被评定为非常低，癌症风险的证据质量被认为低，原因在于：大多数证据均来源于观察性研究，而来源于观察性研究的证据本身就被归类于低质量证据；荟萃分析的效应估计不够准确；荟萃分析中各项研究（与癌症风险相关的研究除外）的结果不够一致。

四项新研究提出预防克罗恩病的机制

纽约西奈山伊坎医学院IBD领域的研究人员近日在《胃肠病学》上发表的一系列四项研究中，描述了预测工具的识别和对引发IBD的环境因素的新理解。

及早发现具有疾病高发风险的个体，可以进行密切的监测和干预，以延迟、减轻甚至阻止疾病的发生。在目前没有治愈方法的情况下，临床策略将集中在积极和创新的机制上，以预测和预防这种疾病。

《胃肠病学》（影响因子19.233）上发表的系列论文为理解IBD的发病机制提供了新思路。

图4：研究成果发表在 《胃肠病学》上

■CD患者早期获得深度缓解可降低81%不良结局风险

在一项显示近期确诊的CD患者深度缓解的关键影响的研究中，研究人员收集并分析了CALM（严格控制管理对CD的影响）中122名CD患者的长期随访数据。这项研究从31个站点收集了数据，评估了严格控制早期CD的效果。

观察结果显示，在3年的中位随访期内，早期获得深度缓解与不良结局风险降低81%显著相关。这些数据有力地表明，在CD的早期达到深度缓解可以导致疾病的改变，并显著减少长期并发症。

这意味着，如果早期发现和治疗CD，就可以在减缓疾病进展方面发挥很大的作用，这就突出了预测和预防在治疗CD方面的重要性。

■51种蛋白质生物标志物预测CD准确率达76%

在一项由美国国防部收集和存储的军人血清生物标志物的研究中，研究人员得出了CD的预测模型。研究人员总共评估了200例CD患者、199例UC患者和200例对照组患者。在这项名为PREDICTS的研究（蛋白质组学评价与发现）中，研究人员确定了51种蛋白质生物标志物，这些标志物能在诊断前五年内预测CD的发生，准确率达76%。

这项研究成果表明，生物过程在CD发生前多年就被激活了。这一发现为制定有针对性的预防或延缓疾病发作的策略提供了可能性。

■IBD的一个危险因素：金属暴露

西奈山的研究人员与葡萄牙的同事收集了28名成年葡萄牙人的数据。葡萄牙的父母有储存他们孩子在婴儿时期的牙齿的长期传统。婴儿牙齿就像树木中的年轮一样，不断地保留信息，储存从它们在子宫中最初发育到脱落的环境暴露的证据。

研究人员调查了四种金属（铅、铜、锌和铬）以及这些人在妊娠第25周发育时期的金属暴露情况。研究人员收回了12名IBD患者和16名未受影响的对照组患者在婴儿时期的牙齿，使他们能够首次考察早期金属暴露与未来患上IBD风险之间的相关性。

数据分析结果表明，在生命早期的关键窗口暴露于金属是IBD的一个危险因素。

■IBD有家族聚集发病倾向

IBD通常在家族中发病，阿什肯纳兹犹太人群（源于中世纪德国莱茵兰一带的犹太人后裔）的IBD患病率比普通人群高了大约4倍。

研究人员选取了38个阿什肯纳兹犹太人大家庭，这些大家庭中有3个或3个以上的一级家庭成员患有IBD。研究人员假设，在一种纯遗传疾病中，受影响的兄弟姐妹会随机分布在家庭中。然而，分析结果表明，IBD在家族中的兄弟姐妹间有聚集发病的倾向。

受影响的兄弟姐妹有聚集的倾向这一发现表明，除了遗传学之外，还有一些因素导致IBD在这些大家庭中的发展，这可能要归因于共同的生活环境。

研究人员将继续跟踪这些家庭，以努力识别出确切的因素。如果能识别出这些因素，就有望改变它们，作为对那些IBD高危人群的预防措施。

参考来源：

[1]Zhenqiu Liu et al.,Global incidence trends in primary liver cancer by age at diagnosis, sex, region, and etiology, 1990-2017,Cancer 2020 https://doi.org/10.1002/cncr.32789

[2]Piovani D et al., Systematic review with meta-analysis: biologics and risk of infection or cancer in elderly patients with inflammatory bowel disease, Aliment Pharmacol Ther. 2020 Mar 13. doi: 10.1111/apt.15692

[3]Ryan C. Ungaro, et al., Deep Remission at 1 Year Prevents Progression of Early Crohn’s Disease. Gastroenterology, 2020; DOI: 10.1053/j.gastro.2020.03.039

[4]https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/tmsh-ms032620.php

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本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：蔡利轩

本文审核：胡端敏 苏州大学附属第二医院消化科主任

责任编辑：Mary

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