CNS学院第5期开讲啦！什么神仙药物是放疗科、外科、内科医生都想选择的好搭档，快来了解一下~

百般红紫斗芳菲，转眼已是暮春时节。非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移规范化诊疗项目典范——“CNS学院”来到了南国，本次会议邀请到湖南省肿瘤医院的陈建华教授、昆明医科大学第一附属医院的李荣清教授担任会议主席，来自放疗科、肿瘤内科、胸外科以及神经外科的诸位大咖“云”畅谈，共议NSCLC脑转移最佳诊疗思路。

周蓉蓉教授：

放疗视角看NSCLC脑转移治疗

中南大学湘雅医院周蓉蓉教授以《放疗视角：NSCLC脑转移的临床诊疗策略》为主题带来精彩讲课。放疗是肺癌脑转移局部治疗的重要手段，周教授围绕“立体定向放射治疗（SRS ）vs 全脑放疗（WBRT），如何选择？”和“放疗联合其他药物的综合治疗模式如何最优布局？”展开话题，分享了临床上放疗在NSCLC脑转移诊疗策略。

■SRS vs WBRT争论多年，“SMART”、“TOMO”弯道超越

单纯以SRS与WBRT进行对比，似乎不甚合理。SRS一般会选择病情相对较轻、转移灶相对局限的患者进行治疗，因而预后相对较好。而选择WBRT往往是因为病灶多发，不得已而为之的选择。患者一般情况更差，因而预后相对更差。除此之外，多个研究认为：SRS局控好且并发症小，是脑部寡转移患者的首选；WBRT仍然是多发脑转移患者的经典治疗选择手段。

近年来，兼顾局部高剂量、全脑中等剂量同时保护海马器官新技术“海马保护同期调强加量全脑放疗（simultaneous modulated accelerated radiation therapy, SMART)”的螺旋断层放疗技术（TOMO）等日益普及，为临床医生提供了更多有力的武器。

■精准靶向助力精准放疗

从机制角度而言，血脑屏障阻挡了大部分药物进入颅内血液循环，SRS和WBRT可增加血脑屏障通透性，使得放疗成为脑转移局部治疗基础手段之一，也是放疗联合药物治疗的理论与实践基础。

临床上表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合放疗治疗EGFR突变阳性脑转移的策略主要有三种：

1. 先放疗序贯EGRT-TKI治疗。一项发表在临床肿瘤学杂志(Journal Of Clinical Oncology)的回顾性分析，试图评估TKI、WBRT、SRS在EGFR突变脑转移患者中的最佳治疗顺序，该研究结果SRS序贯EGFR-TKI中位总生存为46个月，为3组中最佳。但该研究存在脑转移相关情况在3组间分布不均衡等局限性。

2. 先EGFR-TKI治疗进展后放疗。BRAIN研究是一项随机、开放、平行对照、中国多中心的III期临床研究，以评价TKI与WBRT治疗EGFR突变的晚期NSCLC伴多发脑转移患者的疗效和安全性。该研究结果提示对于EGFR突变阳性患者，先行EGFR-TKI再行放疗有一定获益。

3. EGFR-TKI同步放化疗。相关研究初步认为：EGFR-TKI联合WBRT较单一放疗，有无进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，但需警惕放疗相关副作用。仍有部分研究在开展，我们期待数据的出现。

目前放疗联合免疫治疗的研究还处于起步阶段，并取得了一定的阳性结果，但要注意免疫联合放疗有增加有症状放射性脑坏死风险， 有待更多循证医学证据指导临床实践。

周蓉蓉教授：肺癌脑转移治疗不同患者应具体对待。

1. 放疗是脑转移局部治疗的重要手段。SRS局控好，并发症小，是脑部寡转移患者的首选，WBRT仍然是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段，SMART的螺旋断层放疗新技术也带来新选择。

2. 放疗联合的治疗模式尚未明确，需要多学科协作以及进一步研究探讨。驱动基因阳性脑转移晚期NSCLC，首选透过血脑屏障能力强的新一代TKI治疗（如：奥希替尼），一定程度上可预防脑转。现在研究支持，无论放疗序贯EGRT-TKI治疗还是EGFR-TKI同步放化疗，放疗与透过血脑屏障能力强的新一代TKI联合治疗均有1+1＞2的趋势。

3. 放疗联合免疫治疗可能具有协同作用，但需更多研究结果支持。

邱源教授：外科大夫

看NSCLC脑转移治疗之“好刀配好药”

广州医科大学附属第一医院邱源教授带来《外科视角：NSCLC脑转移治疗之“好刀配好药”》相关内容。邱源教授指出，以EGFR-TKI药物出现为分界点，肺癌脑转移患者治疗策略发生了很大变化。

从RADIANT、ADJUVANT和EVAN等随机对照临床试验的结果来看，EGFR-TKI已成为EGFR突变型NSCLC患者的备选术后辅助治疗用药之一，明确的术后EGFR突变状态有助于指导辅助治疗的选择。

由于不同类型的驱动突变具有不同的生物学行为，EGFR突变状态可预测术后复发的风险和治疗失败模式，从而指导术后复发监测策略以及复发后的药物选择。在手术切除的NSCLC患者中EGFR突变阳性发生率高，且多见于亚裔女性。多项Meta分析提示EGFR突变并非NSCLC术后复发的预后预测因子，但携带有突变的患者更易出现脑转移、肝转移。

对于EGFR突变阳性患者，EGFR-TKI辅助治疗可延长无病生存期（disease-free survival，DFS）（与化疗相比），因此可作为II~IIIA期EGFR突变型NSCLC患者的术后辅助治疗方案之一，尤其是对于复发风险高且预期的化疗耐受性差的患者。对于复发风险高的Ib期患者，EGFR-TKI是备选用药。

  • ADJUVANT研究：II~IIIA期EGFR突变型NSCLC患者行肿瘤完全切除后以吉非替尼治疗2年。与常规4周期的化疗方案相比，吉非替尼组的中位DFS显著延长（自18个月延长至28.7个月），且疾病复发风险降低了40％（HR 0.60；P = 0.005）。IIIA期患者比II期患者更能受益于吉非替尼辅助治疗。

  • EVAN研究：IIIA~N2期EGFR突变型NSCLC患者在切除肿瘤后以厄洛替尼治疗1年。与常规4周期的NP方案相比，厄洛替尼组的DFS显著延长。与化疗组相比，EGFR-TKI组的严重不良事件较少见。

对于EGFR突变型NSCLC患者，如术后出现复发和转移，可使用一线方案治疗进展期疾病。推荐EGFR-TKI用于解救治疗：FLAURA研究显示，与一线吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼可显著延长PFS和OS。因此，奥希替尼是首选的一线治疗药物。在术后接受EGFR-TKI辅助治疗的患者中，如果停药后出现复发，则可以重新使用EGFR-TKI。如有必要，可行再次活检以明确T790M的状态。

总而言之，精准药物的出现，为肺癌患者术前新辅助、术后辅助治疗以及复发后解救治疗带来更多选择，结合手术治疗进展、手术术式的优选，“好刀配好药”，患者最获益。

陈华林教授：

从内科医生角度分析NSCLC脑转移治疗

广东医科大学附属医院的陈华林教授带来了《内科视角：NSCLC脑转移治疗》。中枢神经系统（CNS）转移（包括脑实质转移和/或脑膜转移）在NSCLC中，尤其是EGFR突变NSCLC的疾病进程中，发生率较高，且预后较差。10%-20%患者初始治疗时即存在脑转移，40%-50%患者在疾病过程中出现脑转移。而以化疗为主的全身治疗，因为传统药物大多数无法通过血脑屏障这一局限性，治疗一度遭遇瓶颈。多项研究显示：含铂一线化疗方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效有限，总生存期仅为4-8个月。

TKI可通过多种机制透过血脑屏障，这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性。据统计，靶向药物出现之后，新发患者的中位OS从7个月延长至12个月。一代TKI药物用于全身治疗，其中位OS可以达到12个月以上，其中EGFR突变的患者获益更加明显，最佳可达22个月OS。三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障，2018年世界肺癌大会（WCLC）上，APOLLO研究再次证实奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透性，控制脑转移疗效显著，可作为控制颅内病灶的治疗选择。

2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项有关奥希替尼在EGFR T790M突变NSCLC合并CNS转移患者的真实世界研究——ASTRIS研究再次带来重磅成果。奥希替尼治疗T790M阳性伴无症状稳定CNS转移的晚期NSCLC患者整体客观缓解率（ORR）高达55%，中位PFS高达9.7个月。ASTRIS研究是目前最大样本量的，用于评估奥希替尼治疗EGFR T790M阳性NSCLC患者的研究，也再次验证了此前的临床研究中奥希替尼对晚期NSCLC合并CNS患者的良好疗效。

总结：EGFR突变阳性NSCLC脑(膜)转移TKI治疗选择EGFR+一线治疗首选奥希替尼，EGFR+二线治疗仍然是首选奥希替尼。对未来治疗模式的探索，三代TKI奥希替尼联合抗血管生成治疗或者放疗等，或可取得更好的疗效。

真实世界复杂病例：

EGFR非经典突变型肺腺癌脑膜转移

广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心洪伟平、王辉、山常国、蔡林波四位教授共同带来一例《EGFR非经典突变型肺腺癌脑膜转移合并肾透明细胞癌》复杂病例分享。

这是一例“右肾癌术后2月”的患者，术后19天PET/CT示：全身多发骨质破坏，考虑转移；双肺多发小结节；双侧枕叶代谢增高，右肾区未见残留。诊断上需鉴别：肺癌脑膜转移还是肾癌脑膜转移？治疗上面临：放疗难以快速缓解颅内高压，同时引起急性放射性水肿，脑疝风险且患者状态差，难以耐受全身化疗及免疫治疗的困境。从诊断到治疗，都非常棘手。

经过多学科讨论，选择：脑室外引流术，活检明确病理＋基因检测，根据检测结果进行靶向治疗，序贯放疗等其他综合治疗的整体治疗思路。

经检测，该患者为：EGFR 18号外显子G719S ，EGFR 21号外显子L861Q活化突变。查阅文献EGFR非经典突变发生率11.9%-15.5%，KCSG-LU15-09研究提示：奥希替尼对EGFR非经典突变疗效明显，针对该患者采用急诊WBRT+替莫唑胺化疗联合奥希替尼 80mg每日口服，服用奥希替尼27天后患者意识转清，结节强化减弱，患者状态逐渐好转。

WBRT后45天， 奥希替尼42天后，患者癫痫大发作后意识不清，奥希替尼改双倍剂量口服。奥希替尼双倍剂量后30d天后，患者意识再次恢复。随访至2020-2-24病情稳定，脑膜强化较前减弱。

会议讨论

在讨论环节，与会专家广东三九脑科医院蔡林波教授、中山大学附属第五医院林忠教授、中南大学湘雅医院李斌教授、中南大学湘雅医院周韶璋教授、湖南省肿瘤医院张乐蒙教授等就领域热点问题及病例诊疗思路展开热议。

1. 该例患者脑膜转移，病情进展快，预后差，需联合神经外科等多学科诊疗。颅高压的脑膜转移可行脑室外引流术，为后续治疗争取机会。EGFR罕见突变患者的脑膜转移推荐一线奥希替尼，必要时剂量加倍。针对脑转移患者，药物剂量的增加与疗效安全性之间的平衡需结合具体患者具体考虑。

2. TKI可通过多种机制透过血脑屏障，这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性。三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障，可作为一线首选治疗选择。

3. NSCLC脑转移每位患者的病情都很复杂，不同学科不同看法，需要多学科探讨，给出最佳治疗方案。以放疗、手术治疗为基础，联合TKI已有很多证据证明其疗效。免疫治疗证据尚不足，有待更多研究给出答案。针对EGFR突变阳性和PD-L1阳性的患者，临床相对少见，此前已有研究提示，EGFR突变阳性患者使用免疫治疗疗效不佳，临床具体患者需具体对待。

4. 针对肺癌脑转移患者，放疗参与的时机一直是难点，对于放疗时机的探讨有待更多研究。但现有证据已经表明，联合治疗获益大于单独局部治疗。围手术期，放疗治疗和药物治疗的最佳参与时机，期待更多的探索。

专家简介

陈建华教授


陈建华教授，湖南省肿瘤医院。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事、CSCO血管靶向治疗专家委员会委员、CSCO智慧医疗专家委员会委员、CSCO肿瘤心脏病学专家委员会常务委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、中国抗癌协会第一届多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员、中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会肿瘤研究协作组委员、中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会肿瘤靶向治疗学组副主任委员、湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部内科学组主任委员、湖南省化疗专业委员会委员、湖南省抗癌协会肿瘤药物治疗专业委员委员湖南省康复医学会理事。

李荣清教授

李荣清教授，放射肿瘤学博士、主任医师、博士生导师，昆明医科大学第一附属医院肿瘤放疗科主任。中华医学会肿瘤放射治疗学分会放射外科组委员、中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会委员、中国肿瘤临床学会放射治疗专家委员会委员、中国抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会委员、云南省医师协会肿瘤放射治疗医师分会主任委员、云南省医学会肿瘤放射治疗学分会副主任委员、云南省医学会肿瘤学分会副主任委员、西部放射治疗协作组常务理事。

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[11]根据会议（CNS线上学院）内容整理。