安全性大拷问，司库奇尤单抗交出了怎样的答卷？|hbv|库奇尤|感染|治疗|结核

司库奇尤单抗在AS治疗中具有良好的安全性、耐受性。

合适的药物要兼顾疗效和安全性，让患者有良好的临床效益的同时又不会产生不可耐受的不良反应。目前广泛用于强直性脊柱炎（AS）临床治疗的肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi），仍有一些安全性方面的问题——如结核感染（TB）、乙肝（HBV）再激活等风险需要注意。作为AS治疗中新的选择，司库奇尤单抗在AS治疗中的疗效已经通过了众多临床研究的考验，在安全性测试中，它又交出了怎样的答卷呢？

我们有请西安交通大学附属第一医院蒲丹教授、温州医科大学附属第一医院夏晓茹教授、广东省人民医院石韫珍教授、苏州大学附属第二医院薛雷喜教授、哈尔滨医科大学附属第二医院聂英坤教授和广西医科大学附属第一医院文静教授六位专家来就几个常见的、大家比较关注的安全性问题进行探讨。

生物制剂治疗中不可回避的话题：TB、HBV感染风险

中国是TB和HBV感染的大国。据统计，我国现有结核病患者约500万人[1]，而乙肝感染人数高达8600.7万例[2]。在AS患者中，结核和乙肝感染率约25%[3, 4]，即每四位AS患者中可能就有一位结核或乙肝感染者。同时，在风湿性疾病治疗过程中，中国人群HBV再激活发生率为13.8% [19]。因此在AS治疗过程中，必须对结核感染和HBV再激活风险引起重视。各大指南及专家共识都建议患者进行生物治疗前进行TB和HBV筛查和预防。

TNFi是目前治疗AS中最常见的生物制剂。从现有的文献来看，TNFi治疗有增加患者TB感染和HBV再激活的风险：TNF-α可增加巨噬细胞的吞噬能力并杀伤分枝结核杆菌，还能促进结核感染后周围肉芽组织的形成，防止结核的播散。使用TNFi进行治疗，会破坏上述平衡、削弱TNF的能力，使结核感染和复发的几率增加[5, 6]。

另外，天然免疫系统感应到HBV核心蛋白后会诱导产生TNF-α，清除HBV病毒。而TNFi的使用会导致病毒清除率低、病毒负荷增加和病毒复制能力增加，可能导致HBV的再激活或活动性疾病的恶化[19, 20]。在AS治疗中，TNFi用于无预防的非活动性HBV携带者，HBV再激活发生率16.6％；在有预防的非活动性携带者中，6.25％HBV再激活[7]。

司库奇尤单抗是新获批用于治疗AS的生物制剂，它作用于IL-17A，与TNFi的作用靶点、机制不同。在MEASURE 1-4的研究中，共纳入1136名患者，接受司库奇尤单抗治疗期间未见结核易感性增加的报告[8, 9]；而自2015年司库奇尤单抗上市以来，也未见AS患者使用期间出现HBV再激活的相关报道。

蒲丹、夏晓茹教授视频

司库奇尤单抗治疗中，真菌感染风险、IBD风险辨析

IL-17在真菌所致的感染性疾病中起着重要的抗感染作用，例如健康者在感染念珠菌24h后IL-17的分泌会显著增加，提示IL-17在防御和抵抗念珠菌感染中的重要性[21]。那么，使用IL-17A抑制剂会不会引起真菌感染风险的增加呢？

在长达5年的RCT研究和真实世界数据中，使用司库奇尤单抗治疗的患者，其念珠菌感染暴露调整后的事件发病率（EAIR）未随时间增加：在治疗的第一年，EAIR为1.3/100 PY；第二年，EAIR降到0.3/100 PY；至第四年，EAIR为0.0/100 PY（表1）。期间，所有念珠菌感染病例均为轻度，通常能自行或在接受标准治疗后消退，不需要停止司库奇尤单抗治疗[8-13]。

表1 MEASURE临床研究汇总分析中使用司库奇尤单抗时特别关注的不良事件发生率

在司库奇尤单抗治疗中，炎症性肠病(IBD)风险也是临床医生比较关注的问题。IBD主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），属于消化系统中常见的自身免疫性疾病，AS患者也可能共患IBD。关于司库奇尤单抗的作用靶点IL-17在IBD中发挥作用的报道一直存在矛盾：有报道称，在CD发炎的黏膜中发现了大量IL-17生成细胞，提示其可能在CD病理生理过程中发挥致病作用[14]；而另有研究称，IL-17也可起到黏膜保护作用[15]。

对司库奇尤单抗上市后的定期安全性报告进行统计分析，>96,000患者-治疗年的研究数据显示，接受司库奇尤单抗治疗的AS患者IBD发病率低，其调整暴露报告率（EARR）为0.2/100 PY（图1）[16]，IBD或CD发生率（司库奇尤单抗治疗组EAIR分别为1.2/100 PY和0.7/100 PY）与一般人群相似[16, 17]。虽然现有的临床数据并未明确表明使用司库奇尤单抗会增加IBD的风险，但建议对伴有IBD的患者谨慎开具司库奇尤单抗，并保持密切关注。

图1：真实世界研究分析中使用司库奇尤单抗特别关注的不良事件发生率

石韫珍、薛雷喜教授视频

司库奇尤单抗治疗中，MACE、中性粒细胞减少的发生风险无显著增高

药源性心血管疾病是重点关注的药品不良事件之一。在评价药物安全性时，MACE(主要心血管不良事件)的发生风险常被作为重要的评估标准。

在MEASURE 1, 2和3的研究汇总分析中，接受司库奇尤单抗治疗后，患者发生MACE的暴露调整事件发生率（EAIR）为0.7/100 PY；在MEASURE4研究中为0.9/100 PY(负荷剂量)和0.0/100 PY（无负荷剂量）[8]；在以中国为中心的MEASURE 5研究中，16周的观察随访期间无MACE的报告[18]。由此可见，司库奇尤单抗治疗中MACE发生风险并无显著增高。

另外，许多治疗风湿性疾病的药物会引发中性粒细胞减少，如TNF抑制剂、IL-6抑制剂等，而中性粒细胞是一种重要的免疫细胞，其减少通常伴随细菌感染风险的增加，是药物对于血液系统的损害。这一类不良反应引起了临床医生的特别关注和警惕。

在MEASURE1和2的汇总分析中，接受司库奇尤单抗治疗的患者发生3-4级别中性粒细胞减少症的几率是0.7/100 PY。所有的研究中的大多数病例为轻度、可以在不需要停止司库奇尤单抗治疗的情况下得到解决[8]。

聂英坤、文静教授视频

总结

司库奇尤单抗是AS患者进行生物治疗的新选择，研究数据显示司库奇尤单抗在临床应用中总体安全性良好。相较于TNFi，使用司库奇尤单抗未见结核易感性、HBV再激活风险增加的证据，其感染风险在可接受程度范围内。关于需要特殊关注的安全性方面，如真菌感染、IBD风险、MACE风险和中性粒细胞减少症，司库奇尤单抗也经受住了长期临床研究及真实世界的考验。因此，对于AS患者来说，司库奇尤单抗是安全性良好的全新治疗方案。

参考文献：

[1]https://www.sohu.com/a/275699573_100281680

[2]Polaris Observatory Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Jun;3(6):383-403.

[3]黄安芳, 等. 中华内科杂志. 2016; 55(4): 307-310.

[4]莫颖倩, 等.内科急危重症. 2018;24(2): 96-99.

[5]肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组, 中华风湿病学杂志, 2013, 17(8): 508-512.

[6]Daniel S. Korbel, et al. Microbes and Infection 10 (2008) 995e1004.

[7]Wroński J, et al. J Clin Pharmacol. 2019 Apr;59(4):445-462.

[8]Hannah A. Blair. Drugs (2019) 79:433-443.

[9]Deodhar, et al. Arthritis Research & Therapy (2019) 21:111.

[10]Baraliakos X, et al. RMD Open. 2019;5(2):e001005.

[11]Schreiber S, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):473-479.