肿瘤其实有冷热之分，即所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。

热肿瘤：肿瘤组织附近已经聚集了不少免疫细胞，免疫细胞已经在这里跟癌细胞发生过殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌细胞占据了上风，但是，胜负仍未尘埃落定，战场依然“火热”。

冷肿瘤：与热肿瘤相对，肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞，这里免疫细胞未曾与癌细胞战斗过，战场甚至没能点燃。

2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予了日本科学家本庶佑和美国科学家James Allison，二人因开创了免疫检查点癌症疗法而获此殊荣。

基于免疫检查点开发的免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等，在皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等癌症中起到了非常不错的效果。

但是，免疫检查点抑制剂对所谓的“热肿瘤”效果更好。因为热肿瘤中已经存在免疫细胞，尤其是T细胞，但是这些T细胞已经被肿瘤细胞结合并束缚，免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对T细胞的刹车效应，这些被解放的T细胞能够迅速动员，快速杀伤肿瘤细胞。

对于“冷肿瘤”来说，免疫细胞很难识别并杀伤，免疫检查点抑制剂也就难以发挥功效，那么，有没有一种方法能够让“冷肿瘤”变身“热肿瘤”呢？

近日，卢森堡卫生研究院（LIH）的研究人员在Science Advances发表了题为：Inhibition of Vps34 reprograms cold into hot inflamed tumors and improves anti–PD-1/PD-L1 immunotherapy 的研究论文。

该研究表明，靶向抑制Vps34，可将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”呢，从而增强PD-L1/PD-1阻断疗法的功效。

在肿瘤组织中诱导NK细胞、CD8 +和CD4 + T细胞浸润，可以导致T细胞炎症性肿瘤微环境的建立，其特征在于促炎性趋化因子和细胞因子如CCL5、CXCL10和IFNγ的上调。

大量研究表明，肿瘤细胞中的自噬激活在削弱抗肿瘤免疫反应中起着重要作用，而靶向自噬可以抑制肿瘤生长。此外，靶向自噬相关基因Beclin1可通过诱导功能性NK细胞向TME浸润，通过涉及肿瘤细胞释放CCL5/RANTES的机制，抑制黑色素瘤生长。

这些结果表明，在肿瘤细胞中抑制自噬，是一种有希望的癌症免疫新方法。然而，开发抑制自噬的靶向药物却具有挑战性，因为大多数自噬相关蛋白除了影响自噬以外，还有其他多种作用。

最近的一些研究表明，液泡蛋白分选34（Vps34）作为一种自噬相关蛋白，具有可被药物抑制的潜力。

研究人员发现，抑制Vps34会通过诱导STAT1和IRF7，参与CCL5和CXCL10的上调。

进一步的，在黑色素瘤和结直肠癌中，使用药理学方法或遗传学方法特异性抑制Vps34，均能够诱导肿瘤中NK细胞、CD8 +和CD4 + T细胞浸润，从而降低肿瘤生长，并改善多种肿瘤模型的小鼠存活率。

此外，抑制Vps34，结合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，在黑色素瘤和结直肠中能够显著延长肿瘤小鼠模型的生存期。

总的来说，这项研究表明，靶向抑制Vps34，可将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强PD-1/PD-L1阻断疗法的功效。

https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaax7881