2020年4月3日，美国德克萨斯大学泰勒医学中心吉宏龙团队在国际生理学领域Top期刊 Physiological Reviews（IF=24.25）在线发表题为：Elevated Plasmin(ogen) as a Common Risk Factor for COVID-19 Susceptibility 的综述论文。
该研究在国际上首次阐述了纤溶酶水平对新冠肺炎（COVID-19）患者的影响，系统总结了高血压、糖尿病、心脑血管疾病以及慢性肾脏疾病等COVID-19常见共病中纤溶酶含量高于正常水平的现象，重点介绍了纤溶酶通过裂解SARS-CoV-2病毒的棘突蛋白从而增强其毒性及传染性的机制， COVID-19患者D-二聚体的激增是由纤溶酶活性异常增高引起的，而D-二聚体和病毒载量正是COVID-19严重程度和死亡率的独立危险因素。
此研究成果提出了使用溶栓药物治疗COVID-19患者可能会加重其感染症状的观点，这将为高血压、糖尿病、心脑血管疾病或慢性肾脏疾病合并新冠肺炎患者在疫情危机下药物如何使用提供关键参考，并指出针对纤溶酶的抑制剂可能对COVID-19的治疗有所帮助。
研究成果发表后，在全球范围内引起了极大的关注。最新数据显示，此研究成果在Altmetric（论文的社会化影响力指标，追踪包括微博、Twitter或者Facebook等在内的社交媒体对某课题的影响力）可追踪的论文中已成为最具影响力排名前5%的研究成果。已有CNN、U.S.News、CBS NEWS等在内的美国8家新媒体对该研究成果进行了报道。同时，美国生理学会对此文进行了首推，引发了Twitter转发讨论117次，累计下载15119次。
1.新型冠状病毒（SARS-CoV-2）与COVID-19
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已爆发成为全球大流行病，截至2020年5月10日，全球COVID-19死亡病例总数超过400万，在全世界范围内持续肆虐的疫情无疑为人类健康带来了严重的威胁。疫情的严重程度远远超过了严重急性呼吸道综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由一种新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的。病毒载量与COVID-19的严重程度相关。在症状出现后的第5-6天，呼吸道病毒载量达到峰值。年龄在65岁以上的患者通常有较高的病毒载量，可持续14天，甚至可能发展为严重急性肺损伤，预后较差。相比之下，大多数年轻患者的病毒载量较低，在发病1周内无法检测到。导致患者死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征、感染性休克合并出血/凝血障碍（弥漫性血管内凝血障碍）、急性心/肝/肾损伤和继发性细菌感染。有研究表明年龄和D-二聚体水平是患者死亡的两个独立危险因素。
许多COVID-19患者出现多器官功能衰竭，但肺无疑是损伤最严重的器官，其次是心脏、肝脏、肾脏和大脑的损伤。循环系统的系统性微血栓和受影响器官的出血是凝血系统和纤溶系统之间的不协调反应引起的。值得注意的是，高纤溶是COVID-19的特点，且有D-二聚体水平升高作为佐证，因此血纤溶酶升高可能是导致患者对SARS-CoV-2感染易感性增强和病死率升高的机制之一，但相关研究尚未见报道。
2.宿主Furin位点和纤溶酶促使SARS-CoV-2病毒棘突蛋白裂解
对数百个SARS-CoV-2病毒分离株的测序结果表明，它们与两种蝙蝠来源的冠状病毒密切相关。这些冠状病毒株的棘突蛋白与宿主血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白具有类似的受体结合域结构。与SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒的棘突蛋白与人类ACE2受体的结合具有较高的亲和力。这可能是由于在SARS-CoV-2病毒的S1/S2蛋白酶裂解位点插入了一个类似于Furin的裂解位点。棘突蛋白的S1区负责与宿主细胞ACE2受体结合，S2区则负责病毒RNA与细胞膜融合。血凝素蛋白中的多碱性Furin位点常在高致命性禽流感病毒和人流感病毒中发现。Furin位点的插入可能增强了这个新的SARS-CoV-2病毒附着及侵袭人类细胞ACE2和CD147受体的能力。
此外，冠状病毒的棘突蛋白可被纤溶酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶、弹性蛋白酶和TMPRSS家族成员裂解，而棘突蛋白的裂解可能介导病毒进入支气管上皮细胞。在体外，纤溶酶也能裂解SARS-CoV的棘突蛋白。不过，SARS-CoV-2菌株的包膜蛋白是否能被纤溶酶裂解仍有待证实。
3.高血压、糖尿病、心脑血管疾病以及慢性肾脏疾病等COVID-19共病患者体内血纤溶酶水平
现有流行病学调查提示，年龄在60岁以上的患有高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心脑血管疾病以及肝、肾、胃肠道疾病的患者是SARS-CoV-2的易感人群，其发生COVID-19时的死亡率也更高，预后也较差。与轻度COVID-19患者相比，重症COVID-19患者有更为多见的并发症，包括高血压（56%），心脏疾病（21%），糖尿病（18%），脑血管疾病（12%），癌症（7%），部分患者不止有一种并发症，甚至多达五种既往病史。多变量回归分析结果进一步将高血压与发病率和死亡率的增加联系起来。
纤溶酶是由尿激酶（uPA）或组织样纤维蛋白溶酶原激活物（tPA）裂解纤溶酶原而产生的。纤溶酶原系统是肾性高血压的药物靶点，不仅如此，I型和II型糖尿病都与血浆中较高的纤溶酶水平有关，慢性心衰则与尿纤溶酶水平显著升高有关。尽管COVID-19的临床表现主要为呼吸系统症状，但出血或出血性疾病也是COVID-19患者的主要死因之一，高纤溶酶水平可能导致共病菌血症和败血症的发生。
4. 血纤维蛋白溶酶水平对COVID-19患者的影响
97%的COVID-19患者入院时存在血D-二聚体水平升高，并在所有患者死亡前进一步升高，同样，血纤维蛋白降解产物也显著增加，这往往伴随着凝血酶原时间的延长，尤其是在死亡病例中。重症和死亡患者的血小板计数明显下降，71.4%的死亡病例符合弥漫性血管内凝血障碍的标准，这些都提示重症COVID-19感染者存在凝血激活和纤溶亢进的共存现象。相反，D-二聚体水平在幸存者和非急性呼吸窘迫综合征患者中下降到控制水平。
无急性呼吸窘迫综合征的COVID-19患者的死亡率为9%，但伴随急性呼吸窘迫综合征的COVID-19患者的死亡率为49%。值得注意的是，急性呼吸窘迫综合征那/呼吸衰竭（70%）是死亡的主要原因，其次是败血症/多器官功能衰竭（28%），心脏衰竭（15%），出血（6%）和肾功能衰竭（4%）。凝血/出血是死亡的三大主要原因之一。此外，多元回归分析结果显示肺动脉栓塞和年龄为死亡的独立危险因素。这些结果表明过度活跃的纤维蛋白溶解的正常化可以作为治疗靶标。
5. 临床意义与展望
SARS-CoV-2病毒棘突蛋白中新的Furin位点被纤溶酶和其他蛋白酶裂解，可能通过加速呼吸道细胞的进入、融合、复制和释放而增强其感染性。血纤溶酶水平升高是COVID-19患者的共同特征。血纤溶酶可能是COVID-19患者危险分层的一个独立因素。
除了D-二聚体外，血纤溶酶水平及其酶活性的测定可能是疾病严重程度的重要生物标志物。抑制呼吸系统中纤溶酶活性的抗蛋白酶可能阻止或至少减少SARS-CoV-2进入呼吸道细胞，改善COVID-19患者的临床预后。体外实验表明，TMPRSS2的丝氨酸蛋白酶抑制剂可阻止SARS-CoV-2蛋白驱动的细胞进入。
在中国进行的临床试验正在测试各种蛋白酶抑制剂，目前还没有合适的COVID-19动物模型来测试新的治疗药物。感染了SARS-CoV-2的健康小鼠和猴子要么出现轻微的肺损伤，要么没有任何疾病症状。感染了SARS-CoV-2的小鼠和猴子是否出现了先前存在的共病状态和较高的纤溶酶水平仍有待观察。广谱或特异性的抗纤溶化合物为靶向药物可能是改善共病患者临床预后的一种有前途的策略。
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