作者：中国医科大学附属盛京医院 窦晓光

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慢性丙肝患者的治疗已经从干扰素时代进入了直接抗病毒药物（DAA）的时代。这些DAA针对丙肝病毒（HCV）复制周期中的关键靶点进行精准打击，从而实现了显著高于传统干扰素治疗方案的治愈率。正因为如此，世界卫生组织（WHO）才会提出2030年消灭丙肝公共卫生威胁的倡议。当然，具有划时代意义的药物也不是一蹴而就的。我们不妨以NS3/4A蛋白酶抑制剂为例，来聊一聊DAA药物的前世今生。

NS3/4A蛋白酶——病毒靶与科学箭

二十一世纪的最初十年中，随着分子病毒学和基因组学的进步，我们通过对HCV生活周期研究发现了几个关键的药物靶点。其中，非结构性蛋白3（NS3）和其辅助因子NS4A所组成的NS3/4A复合物就是靶点之一。

NS3/4A是HCV安插在宿主细胞内质网膜上的重要病毒蛋白酶，它的主要任务就是把HCV基因组翻译出来的多聚蛋白进行剪切，形成最终可用的病毒蛋白。举个例子来说，病毒多聚蛋白就像是大块的面料，而NS3/4A就是裁缝师傅的剪刀，对面料进行裁剪加工，以便最后缝制成衣（病毒颗粒的装配）。

图1 宿主细胞内质网膜和NS3/4A

如果有一种药物能够阻断NS3/4A的功能，那么HCV就无法产生病毒所需要的各种成熟病毒蛋白。HCV后续的病毒颗粒装配难以为继，它在体内扩增感染的恶性循环也就被打破了。这种就是蛋白酶抑制剂（PI）。

从结构上而言，PI都是经过结构性修饰的NS3/4A蛋白酶的底物，通过竞争结合位点来抑制蛋白酶活性的作用。这么说或许不易理解，不妨再举个例子。如果把NS3/4A蛋白酶比作墙上的电插座，那么PI就像是防触电塑料插头。当它插在插座上时，就会阻挡其他电器的插头接通电源，插座为电器供电的功能也就被阻断了。针对病毒关键蛋白酶进行抑制的思路是抗病毒药物研发最主要策略之一。无论是比HCV更早的针对艾滋病毒（HIV）寻找特效药的过程，还是当前最如火如荼的抗新冠病毒（SARS-CoV-2）特效药的研发，PI都是其中最受关注的热点之一。

从第一代到第三代 —— 持续探索PI结构的最优解

图2 NS3/4A PI：从第一代到第三代

在2011年，波普瑞韦和特拉瑞韦先后获批上市，治疗GT1型的HCV感染者。波普瑞韦和特拉瑞韦不仅是第一代PI，也是第一中抗丙肝的DAA药物。但它们需要与PR方案联合治疗，疗程时间过长且耐药壁垒相对较低，所以很快也就被疗程更短、疗效更好并且全口服的DAA组合方案替代了。

通过加入疏水性P2芳香基团，第二代PI不再像第一代PI一样依赖可逆共价结合，从而大幅提高了对GT1型HCV的NS3/4A蛋白酶的抑制作用。它们包括了阿舒瑞韦、西美瑞韦、帕立瑞韦和达诺瑞韦。然而，它们的不足是对GT3型和部分GT2型HCV的NS3/4A蛋白酶效果欠佳，因此其临床应用也都局限在GT1型HCV感染人群中。

从包括格拉瑞韦、格卡瑞韦和伏西瑞韦在内的第三代开始，PI药物的结构优化开始呈现出趋同性。例如，为了获得具备跨基因型效用和不受多种耐药突变影响的特性，它们均将二代PI中较常见的P1-P3大环改为了P2-P4大环，同时为了配合这一大环调整，它们的P2位置也统一为同一种基团。至此，能够无需联合干扰素、短疗程、低频次口服、适用于多种基因型且不受多种耐药突变影响的PI，总算是被研发出来了。

结构优化所带来的临床获益

化学家与基础研究科学家的工作告一段落，但药物分子真正的价值体现在临床应用上。第三代PI并没有作为一个独立药物出现，而是与其他靶点药物组成DAA复方合剂。这一方面进一步巩固了药物疗效，并且升高了耐药的壁垒，同时也通过不同成分的组合来为临床精准决策提供了多样化的选择。

根据目前含第三代PI的DAA药物临床研究结果以及真实世界的使用情况来看，这些药物不仅拥有高达95%以上的治愈率，而且总体耐受性良好，不良事件发生率低，药物-药物相互作用相对较少。一般经验认为PI可能会导致肝酶水平升高，但根据目前数据看，含第三代PI的DAA药物总体肝酶异常发生率约0.4%，比较少见，而且多数会在治疗期间或完成治疗后恢复正常。即使是在肾功能严重受损或是伴有代偿性肝硬化这些传统意义上的“难治性”患者人群中，它们也可以应用，并取得良好的治疗效果。目前，含第三代PI的全口服DAA方案（艾尔巴韦格拉瑞韦片）已经被纳入国家医保。毋庸置疑，这将会成为奋战在HCV歼灭战一线的临床医生最有力的武器之一。