2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）血液肿瘤最新研究进展~

本期提要

  • IDH1突变AML，Ivosidenib+Venetoclax+阿扎胞苷疗效良好

  • 新诊断IDH2突变AML，恩西地平+阿扎胞苷可带来持久缓解

  • 约1/5造血干细胞移植患者6个月内出现创伤后应激反应

  • 新药CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗MDS和AML效果良好

  • CD19/22双靶标CAR-T细胞疗法AUTO3联合帕博利珠单抗可诱导R/R DLBCL完全缓解

  • KEYNOTE-204：帕博利珠单抗较Brentuximab vedotin可延长R/R cHL患者PFS

  • ASPEN：Waldenstrom巨球蛋白血症，泽布替尼或更具优势

  • CARTITUDE-1：复发/难治多发性骨髓瘤，JNJ-4528 CAR-T细胞疗法JNJ-4528疗效初显

1

IDH1突变AML，Ivosidenib+Venetoclax+阿扎胞苷疗效良好

MD Anderson癌症中心Curtis Andrew Lachowiez等进行的一项关于IDH1突变抑制剂Ivosidenib（IVO）和BCL2抑制剂Venetoclax（VEN）±阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）治疗IDH1突变的血液恶性肿瘤的临床Ib/II期试验显示，IDH1突变的急性髓系白血病（AML）患者能良好耐受IVO+VEN+AZA疗法，并取得良好疗效。（摘要号7500）

该研究入组患者年龄≥18岁，伴有IDH1突变的髓系恶性病变[包括高危骨髓异常增生综合征（MDS）和AML]。患者被分为3个队列：

  • 队列1：IVO+VEN 400mg；

  • 队列2：IVO+VEN 800mg；

  • 队列3：IVO+VEN 400mg+AZA。

主要研究终点包括根据修订版国际工作组（IWG）标准评估的安全性、耐受性以及总体缓解率（ORR），次要终点包括生存终点和PK相关系数。

在可评估的患者（n=18）中，总体复合完全缓解（CRc）率达78％，队列1、队列2和队列3分别为67%、100%和67%达到最佳缓解的中位时间：2个月）。有7名达到CRc的患者也同时达到微小残留病（MRD）阴性。具体研究结果如表1所示。

表1 治疗结果

该研究结果表明，IDH1突变的AML患者能良好耐受IVO+VEN+AZA疗法，并有良好疗效。（NCT03471260）

2

新诊断IDH2突变AML，恩西地平+阿扎胞苷可带来持久缓解

MD Anderson癌症中心Courtney Denton等研究发现，恩西地平（Enasidenib，ENA）联合阿扎胞苷（AZA）可显著改善新诊断IDH2突变AML患者的缓解率和缓解持续时间（DoR）。（摘要号7501）

该研究纳入101名年龄≥18岁、不适合进行强化化疗、ECOG PS≤2且细胞遗传学中低风险的患者，按2：1随机分至ENA+AZA组（n=68）或AZA组（n=33）。所有患者皮下注射阿扎胞苷75mg/m2/天，7天一个疗程。ENA+AZA组患者同时每天服用一次恩西地平100mg 。主要研究终点为ORR。其他研究终点包括缓解持续时间（DoR）、总生存（OS）、无事件生存（EFS）、安全性、IDH2变异等位基因频率（VAF）。

结果显示，ENA+AZA组相比AZA组ORR、CR（完全缓解）率和DoR都有明显的提高（表2）。两组中位OS均为22个月（HR 0.99，95％CI 0.52-1.87；P=0.97）。ENA+AZA组和AZA组的中位EFS分别为17.2个月和10.8个月（HR 0.59，95％CI 0.30-1.17；P=0.13）。

表2 肿瘤缓解情况

3

约1/5造血干细胞移植患者6个月内出现创伤后应激反应

来自麻省总医院的Sarah Griffith等研究发现，约1/5接受自体和异基因造血干细胞移植（HCT）的患者在移植后6个月时出现临床上明显的创伤后应激反应（PTSD）症状，需采取一定的措施。 （摘要号7505）

该研究是对以往接受自体和异基因HCT患者数据的二次研究。使用创伤后应激障碍检查表（PTSD-CL）评估HCT后患者6个月时的PTSD症状。使用癌症治疗功能评价-骨髓移植（FACT-BMT）和医院焦虑抑郁量表来评估HCT患者入院时、住院第2周及移植后6个月时的生活质量（QoL）、抑郁和焦虑症状。

研究共入组250名患者，平均年龄为56.3岁。HCT后6个月时，临床上明显的PTSD症状发生率为18.9％。在没有临床上明显PTSD症状的患者中，分别有24.5％和13.7％的患者具有临床上过度警惕和回避症状。患者入院时较低的生活质量（B=-0.04，P=0.004）和单身（B=-3.35，P=0.027）与HCT后6个月的PTSD症状较高有关。入院时严重焦虑（B=1.34，P=0.001）、住院期间发生焦虑（B=0.59，P=0.006）以及单身（B=-3.50，P=0.017）的患者移植后6个月会出现更严重的PTSD症状。

该研究显示，约1/5接受移植的患者在移植后6个月出现了临床上明显的PTSD症状。患者的基线生活质量和心理症状是其移植后6个月时PTSD风险的重要预测指标。因此，采取适当的措施来预防和治疗HCT接受者的PTSD症状很有必要。

4

新药CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗MDS和AML效果良好

CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“别吃我”信号。 莫菲特癌症中心David Andrew Sallman等研究显示，新药Magrolimab（Hu5F9-G4）是CD47的单克隆抗体，联合阿扎胞苷（AZA）使用可增强巨噬细胞吞噬能力，在试验中显示出良好效果。 （摘要号7507）

该研究将Magrolimab联合AZA用于未经治疗的中度至极高风险MDS和严重不适合化疗的AML患者。最终通过MDS国际工作组（IWG 2006）和AML欧洲白血病网（ELN 2017）标准评估疗效。

结果显示，在可评估疗效的33名MDS患者中，ORR为91％（30名），其中42达到CR，24％达到骨髓CR，3％达到PR，21％仅血液学改善，9％疾病稳定。在25名AML患者中，ORR为64％（16名）。在12名TP53突变AML患者中，有75％的患者达到CR或CR伴不完全血细胞恢复（CR+CRi）。

综上，对于MDS和AML患者，尤其是预后不良的TP53突变体患者，Magrolimab联合AZA能使患者良好耐受并具有持久的疗效。（NCT03248479）

5

CD19/22双靶标CAR-T细胞疗法AUTO3联合帕博利珠单抗可诱导R/R DLBCL完全缓解

AUTO3是一种CD19/22的双靶标的CAR-T细胞并具有一定PD-1抑制功能。英国纽卡斯尔大学Wendy Osborne等进行的一项研究显示，AUTO3联合帕博利珠单抗可以诱导复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的完全缓解。（摘要号8001）

该项研究构建了AUTO3的双顺反子逆转录病毒载体，选取年龄在18周岁以上，患有R/R DLBCL或转化型淋巴瘤的患者进入试验。

试验中探索的三个CAR-T细胞剂量水平是50x106、150x106和450x106 。患者单独接受AUTO3，或从第十四天开始接受3剂200mg帕博利珠单抗治疗，每3周一次（方案A），或在第一天接受单剂量200mg帕博利珠单抗（方案B）。研究主要终点是剂量限制性毒性（DLT）和3-5级不良事件（AE）发生率。

患者在没有发生DLT的情况下，采用帕博利珠单抗方案A和B完成了从50x106到450x106个细胞的剂量递增。在使用50x106剂量的11名患者中，ORR和CR率分别为64％和55％，并且所有CR仍在持续中（1-12个月）。在方案B中，输注450x106细胞的患者中有三分之二获得了CR。

该研究结果表明，帕博利珠单抗联合50x106以上的CAR-T细胞可诱导CR，且未发生严重细胞因子释放综合征（CRS）或任何级别的神经毒性。（NCT03287817）

6

KEYNOTE-204：帕博利珠单抗较Brentuximab vedotin可延长R/R cHL患者PFS

加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心John Kuruvilla等在复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）中进行的一项III期临床试验显示，帕博利珠单抗相较于Brentuximab vedotin（BV）具有更好的效果。（摘要号8005）

研究人员将304名患者随机分成两组，148名患者接受帕博利珠单抗200mg静脉注射Q3W，152名患者接受BV 1.8 mg/kg静脉注射Q3W。并根据既往是否接受过自体干细胞移植和一线治疗后的状态（原发性难治性、一线治疗后12个月内复发、一线治疗后≥12个月后复发）进行分层研究。主要研究终点为无进展生存（PFS）。

结果显示，帕博利珠单抗相较于BV具有显著PFS获益，两组中位PFS分别为13.2个月和8.3个月（HR 0.65，95％CI 0.48-0.88；P=0.00271），12个月PFS率分别为53.9％和35.6％。

所有亚组中，使用帕博利珠单抗的患者均受益，包括无自体干细胞移植的患者（HR 0.61）、原发性难治性疾病（HR 0.52）、既往使用BV患者（HR 0.34）和未使用BV患者（HR 0.67）。帕博利珠单抗导致1例死亡（肺炎）。

该研究表明，在R/R cHL患者中，帕博利珠单抗单药疗效优于BV，可显著提升PFS，应成为R/R-cHL的标准治疗方案。 （NCT02684292）

7

ASPEN：Waldenstrom巨球蛋白血症，泽布替尼或更具优势

ASPEN是一项随机III期对照研究，旨在评价高选择性BTK抑制剂泽布替尼（ZANU）对比一代BTK抑制剂伊布替尼（IBR）用于Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）的疗效和安全性。尽管研究没有显著的统计学差异，但ZANU与更高的CR+VGPR（非常好的部分缓解）率相关，并具有更好安全性和耐受性。（摘要号8007）

研究共入组201名患者，包括新诊断和复发/难治WM患者。伴MYD88突变WM患者按1:1比例随机分配至ZANU组（160mg bid）和IBR组（420mg qd）不伴MYD88突变WM患者分配至独立队列并接受ZANU治疗。主要研究终点为达到CR+VGPR的患者比例。

结果显示，ZANU组老年患者更多（＞75岁患者，分别为33.3％和22.2％）且贫血程度更高（血红蛋白≤110 g/L，65.7％vs 53.5％）。中位随访19.4个月时，ZANU组的CR+VGPR率为28.4％，而IBR组的CR+VGPR率为19.2％（双侧检验，P=0.09）。

安全性方面，ZANU组的房颤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛、肺炎和导致停药或死亡的AE发生率较低。中性粒细胞减少在ZANU组发生率较高，≥3级感染发生率两组相似（17.8％ vs 19.4％）。

尽管没有显著的统计学差异，但ZANU与更高的CR+VGPR比率相关，并且与IBR相比，在安全性和耐受性方面具有临床方面的优势。（NCT03053440）

8

CARTITUDE-1：复发/难治多发性骨髓瘤，JNJ-4528 CAR-T细胞疗法JNJ-4528疗效初显

CARTITUDE-1是一项靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞制剂JNJ-68284528（JNJ-4528）治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者的1b/Ⅱ期临床研究。在本次会议上，该研究更新了最新数据，结果显示JNJ-4528具有良好的临床效果。（摘要号8505）

研究入组的患者为既往接受过至少三种治疗方案的多发性骨髓瘤患者，或者对PI和IMiD双重耐药，并且接受了CD38单抗治疗的患者。患者先使用环磷酰胺300mg/m2+氟达拉滨30mg/m2进行淋巴细胞清除，后单次输注JNJ-4528（中位数，0.73x106 CAR-T细胞/kg）。

此项临床试验一共29名患者参与，ORR达到100％，其中22名患者达到（76％）严格意义上的完全缓解（sCR），有6名患者（21％）达到VGPR，一名患者达到PR。达到CR的中位时间为2个月。

最常见的AE为中性粒细胞减少症（100％）、CRS（93％）和血小板减少症（93％）。3级以上血液学AE为粒细胞减少症（100％）、血小板减少症（69％）和白细胞减少症（59％）。27名患者（93％）患有CRS；4名患者发生治疗相关的神经毒性。

该研究结果表明，JNJ-4528对所有患者都有疗效，即使在低剂量的CAR-T细胞量下也能表现出持久的反应。并且在大多数患者中，CRS是可控的。（NCT03548207）

本文首发：医学界癌友会

本文作者：维维

责任编辑：Sharon