乌尔第三王朝被灭掉之后不久，当初随埃兰人一起入侵的阿摩利人在两河流域开始建立起自己的国家。
阿摩利人本是氏族结构的群体，但他们学习苏美尔和阿卡德文化，让自己迅速强大起来。阿摩利人建立了拉尔萨、伊新、马里等邦国。他们为了争夺利益长期混战。最后，由阿摩利 人苏穆阿布姆于公元前1894年建立的巴比伦邦国在群雄逐鹿中笑到了最后。
巴比伦邦国的第六代统治者汉谟拉比是一位具有雄才大略的君主。在他的治理下，巴比伦国日渐强大。汉谟拉比运用灵活的外交手段，采取分阶段拉拢、各个击破的方针，将伊新、拉尔萨、马里等主要对手全部消灭。公元前1780年前后，两河流域除了亚述与埃什嫩两个国家，其余全在汉谟拉比的统治之下。
为了与后世出现的新巴比伦王国相区分，人们习惯把汉谟拉比所建立的巴比伦王国称为古巴比伦王国。
汉谟拉比建立起严格的中央集权制度，自己完全掌控军队，对所有人都拥有生杀予夺的大权。当然，最具代表性的，还是在他统治期间颁布的汉谟拉比法典。这部刻在黑色玄武岩石柱上的法典所涉内容庞杂全面，是人类古代史上第一部堪称完备的正式法典。
公元前1595年，存续了约185年的古巴比伦王国被北方的赫梯所灭。
以苏美尔人为主体所创造的巴比伦文化是非常光辉灿烂的。他们用削成三角尖头的植物或骨棒作笔，在泥板上书写，形成楔形文字。这种文字被后来的很多民族所继承和发扬，阿卡德、埃兰、亚述、赫梯等国家和民族都曾使用楔形文字。苏美尔人根据对月亮运行规律的长期观察，总结出了在当时非常先进的历法。他们将一年分为12个月，其中，有6个月是每月30天，其余的6个月是每月29天，通过设置闰月来补足365天。
苏美尔人在数学方面拥有超高的水准。他们已经将圆周划分为360度，一个小时分为60分，一分分为60秒。平方、立方、方程式等较为复杂的几何公式苏美尔人已经开始运用。
古巴比伦王国灭亡之后，曾短暂被一个神秘的来自海上的部落建立的王国统治。但很快，来自现今伊朗西部山区的加喜特人进入巴比伦地区并迅速壮大起来。不久，加喜特人灭掉了海上部落建立的王朝，占领了巴比伦地区，建立了新王朝。时间大约在公元前16世纪中期。
加喜特人同埃及是长期盟友，与亚述和埃兰的关系则极其不稳定，会根据利益和形势的变化而变化。亚述强大时，加喜特可能称臣纳贡，加喜特强大时，亚述也会表示臣服。加喜特人同埃兰的关系也是类似。
赫梯王国在灭亡古巴比伦王国后不久，其君主穆尔西里一世便死于一场宫廷政变中。赫梯王国的势力很快退出了巴比伦地区，赫梯王国由盛转衰，陷入长达几十年的混战之中。在铁列平国王进行王位继承的改革之后，赫梯王国再度强盛，进入新王国时期，在公元前15世纪末到公元前13世纪中期与埃及进行了长期的争霸战争。
公元前8世纪左右，赫梯王国被亚述帝国灭亡。
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