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“MET” The Future大咖直播内容回放，一文读懂MET最新进展！

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚刚圆满结束。与往年不同的是，今年大会上首次设置了MET临床科学研讨会专场，同时公布了众多MET通路相关研究进展，引起了全球专家对肺癌MET靶点的高度重视。MET作为肺癌常见的驱动基因，不仅可原发致癌，还能继发靶向治疗耐药，且目前国内缺乏高选择性MET抑制剂，MET异常已是不容小觑的肺癌发病“劲敌”。

为了提升临床医生及患者对MET通路的检测和治疗的认识，中国抗癌协会（CACA）联合“医学界”发起“CACA专家带你看ASCO-豪杰会”栏目，邀请到胡洁教授、虞永峰教授、王志杰教授和方文峰教授聚焦肺癌MET靶向诊疗议题，6月18日18:00-19:00在线讨论MET通路在肺癌中的最新进展与应用前景。会议上，热议话题不断，小编分为上下篇进行会后总结提炼，今天先给大家报道MET靶点诊疗现状以及ASCO最新进展。

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MET的诊疗现状与不足

MET异常类型多样化，易于其他基因夹杂共出现，机制复杂

虞永峰教授：在肺癌中，MET靶点异常以多种形式出现，包括14外显子异常[以MET 14号外显子跳跃突变（METex14 SA）多见]、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合，其中METex14 SA最近新进展不断、其次为MET扩增，已是临床上多种TKI继发性耐药的常见机制。MET既可以作为原发性驱动基因致癌，与肺癌的发生、发展密切相关；另外，MET基因异常改变也可以作为其他驱动基因靶向治疗后获得性耐药的重要机制，比如EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）耐药后会继发MET扩增，对此也有多项MET抑制剂的研究正在开展。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，METex14 SA发生率约占了3%。今年ASCO大会报道的一项研究（摘要号：9511）中，使用二代测序（NGS）检测了60495例NSCLC患者的基因突变情况。结果显示，组织检测发现METex14 SA阳性患者占了2.3%（1387例），循环肿瘤（ctDNA）的METex14 SA检出率为1.6%。该研究对METex14 SA阳性患者的特征和潜在获得性耐药机制进行了分析。1387例NSCLC患者中，共检测出1393种MET 14外显子改变，跨越多个功能位点，包括供体区（42%）、受体区（4.7%）、多嘧啶序列（15%）、受体和多嘧啶序列（13%）、D1010（23%）、Y1003（2.1%）和全外显子缺失（0.3%）。

图1 METex14 SA跨越多个功能位点

研究也从两方面分析了METex14 SA与免疫治疗相关标志物的关系，发现METex14 SA阳性NSCLC的肿瘤突变负荷（TMB）显著低于METx14 SA野生型NSCLC（3.6mut/Mb vs 7.0mut/Mb，P＜0.001）。METex14 SA阳性NSCLC患者中，PD-L1高表达（≥50%）患者的比例高于野生型（48% vs 29%）。PD-L1阳性率在MET 14外显子跳跃突变各功能位点亚类分布相似。在所有METex14 SA阳性NSCLC患者中，TMB和PD-L1表达没有相关性（P=0.76）。

此外，在METex14 SA阳性患者中，有32%合并MDM2扩增，19%合并CDK4扩增，12%存在MET扩增，4.8%合并已知NSCLC共驱动基因，包括KRAS（68%）和EGFR（14%）突变，可能是潜在的获得性耐药机制。

肺肉瘤样癌患者高发METex14 SA，预后更差

虞永峰教授：在NSCLC中，肺肉瘤样癌（PSC）是一种特殊亚型。这类特殊人群的生存预后比其他类型NSCLC更差。一项研究分析了87,880例手术治疗后的NSCLC生存情况，通过倾向性评分筛选，对比了1921例PSC和758例其他类型NSCLC生存情况，前者总生存期（OS）明显低于后者，PSC的死亡风险是普通NSCLC患者的1.6倍。

不幸之万幸，PSC患者的METex14 SA突变率较高，发生比例高达31.8%，靶向药物MET-TKI或是一个重要突破口。因此，在临床上发现PSC患者时，医生应首先考虑让患者进行MET靶点的基因检测。

图2 PSC患者的OS明显差于其他类型NSCLC

除METex14 SA，MET扩增是靶向治疗继发性耐药的一大原因

王志杰教授：MET扩增多见于TKI耐药之后，是NSCLC常见的靶向治疗耐药机制之一。不过，也有约5%患者在TKI治疗之前就已经存在MET扩增。因此，患者在TKI治疗过程中不同时间点的MET扩增动态检测非常重要，其动态水平的变化能提示MET扩增是否是引起TKI耐药的原因，这对后续治疗方案的选择有指导作用。目前，国内尚无针对MET扩增的靶向药获批上市。

METex14 SA诊疗困难，现有治疗药物疗效均不理想

王志杰教授：在中国，目前可选的MET靶向治疗药物只有克唑替尼，但克唑替尼是一种1a类多靶点药物，可抑制ALK/ROS1/MET靶点，并非高选择特异性抑制MET靶点。在克唑替尼PROFILE 1001研究中，纳入了69例METex14 SA阳性晚期NSCLC患者，65例可评估患者的客观缓解率（ORR）为32%。从结果来看，克唑替尼对METex14 SA的疗效有限，远未达到我们对靶向治疗临床疗效的期望水平，提示METex14 SA治疗仍有较大的提升空间。

在今年ASCO大会上提到的三个1b类MET-TKI沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib，在METex14 SA及MET扩增治疗上展现出不同的疗效，研究数据上有值得惊喜或局限性之处，总的来说MET靶向治疗任重道远。

在没有较可靠MET-TKI可用的情况下，化疗或免疫治疗成为临床医生可考虑选择的治疗方法。遗憾的是，在国内学者的一项回顾性分析中发现，c-MET突变患者用化疗的ORR只有12.50%，疗效明显低于其他无c-MET突变的NSCLC患者（ORR为38.75%，P＜0.05）。另一项研究显示，METex14 SA阳性患者一线化疗的中位OS只有6.7个月，EGFR突变阴性一线化疗的OS为11.2个月，提示METex14 SA阳性患者的预后更差。

在免疫治疗方面，虽然ASCO大会上一项研究及既往研究都提示METex14 SA阳性患者总体PD-L1表达偏高（尤其是在临床分期为晚期的患者中），但是实际上这类人群用PD-1/PD-L1单抗免疫治疗的效果并不理想。在一项纳入147例METex14 SA阳性NSCLC患者的研究中，24例患者接受了免疫治疗，其中11例患者为一线治疗，6例患者为二线治疗，7例患者为三线治疗。结果显示，ORR为17%，中位PFS仅为1.9个月，也未达到临床上的期待疗效水平。

这意味着，无论是PD-L1表达或TMB都很难作为评估METex14 SA阳性患者用免疫治疗的生物标志物，免疫治疗在这类患者中的使用仍需要我们进行更多探索。同时，我们也需要更多新药的研发来提供更好的临床治疗方法。

图3 免疫治疗METex14 SA阳性患者的疗效

METex14 SA的ASCO最新进展

ASCO大会亮相的三种MET-TKI

方文峰教授：MET靶向治疗在今年ASCO大会上取得了新突破，主要药物包括美国已经上市的Capmatinib、日本已经上市的Tepotinib及中国和记黄埔研发的沃利替尼。其中，沃利替尼的研究数据公布备受关注。

在早期的研究中，沃利替尼的研发主要集中在MET扩增，随后发现其对METex14 SA阳性患者疗效可观，因此研究者将沃利替尼的研究方向定位到METex14 SA阳性患者。基于PSC患者高发METex14 SA，沃利替尼的II期研究也纳入了PSC患者。该研究共入组了70例NSCLC患者，其中PSC患者占了35.7%，是目前MET抑制剂相关研究中纳入PSC比例最高的试验。入组患者的脑转移比例占了24.3%。

表1 沃利替尼的II期研究纳入人群基线特征

在61例可评估疗效的患者中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，达到了靶向药物疗效的期望水平。患者的中位缓解持续时间（DOR）达到9.6个月（成熟度40.0%），PFS及OS未成熟。

表2 沃利替尼II期研究的疗效结果

沃利替尼的II期研究主要有几项特点：

①与其他两个MET-TKI的研究相比，沃利替尼的研究纳入了100%中国患者，而Capmatinib及Tepotinib纳入的亚洲人群比例只有24%和21%。

②此外，沃利替尼的II期研究纳入更高比例的脑转移患者，其中在其他类型NSCLC患者的脑转移比例占了31%，Tepotinib和Capmatinib研究中的脑转移患者比例为9%、14%。

③这三种MET-TKI的ORR相似，为47%-49%，但沃利替尼的DCR优于其他两者，在其他类型NSCLC的DCR达到95%之高，Capmatinib和Tepotinib的DCR分别为82%和66%。

④对于PSC以外NSCLC患者，沃利替尼治疗的中位PFS达到9.7个月，优于Capmatinib（初治为9.69个月，经治为5.42个月）及Tepotinib（8.5个月）。

表3 沃利替尼、Capmatinib和Tepotinib的疗效间接对比

注：Capmatinib整体ORR和整体DCR数据是根据GEOMETRY mono-1研究队列4和队列5b数据计算得出

⑤不良反应方面，三种MET-TKI都会出现经典的MET抑制剂治疗相关不良反应（TRAEs），比如外周性水肿、恶心等。不同的是，沃利替尼研究入组患者无间质性肺病的发生。相比之下，Capmatinib和Tepotinib两种药物治疗都可能会出现3级及以上的间质性肺病。这是沃利替尼与Capmatinib、Tepotinib在不良反应谱上的差异。

虞永峰教授：沃利替尼的II期研究首例患者是在2017年2月入组，这例患者至今仍然在持续服药，未出现进展，PFS已经超过了3年以上。该临床研究设计中，沃利替尼的给药剂量按照患者的体重来定（体重≥50kg剂量为500mg，体重＜50kg剂量为400mg），每日一次，21天为一个周期。

与国外两个MET-TKI的研究不同，沃利替尼研究的纳入人群有两大特点。

①该研究中纳入了高比例的PSC患者，这类人群的预后要明显差于其他类型NSCLC患者，因此在结果解读及药物疗效对比时，我们要考虑到沃利替尼研究中患者基线情况更差，属于更难治的类型。

②沃利替尼研究中有四分之一左右的患者在基线具有脑转移，这也是研究结果分析中所要考虑的重要因素。

结果显示，即使沃利替尼研究入组患者基线情况更差，无论是ORR、DCR、DOR或PFS的数据，沃利替尼都取得了令人满意的成绩。在安全性方面，沃利替尼与其他MET-TKI（Capmatinib、Tepotinib、谷美替尼）都会出现外周性水肿，大部分都可以用利尿剂进行较好地处理。沃利替尼的大部分TRAEs为1-2级，无间质性肺炎发生，安全性良好。

胡洁教授：克唑替尼虽然也可抑制MET靶点，但它属于泛靶点TKI，而沃利替尼、Tepotinib及Capmatinib为特异性的单靶点MET抑制剂。其中，Tepotinib及Capmatinib今年分别在日本和美国获批，沃利替尼作为唯一一个中国原研的MET-TKI，其适应证也已经获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，有望最快在国内获批。

MET诊疗深思：MET-TKI疗效仍不足？不同的MET异常类型对TKI疗效不一

王志杰教授：这三种MET-TKI对于METex14 SA 阳性NSCLC患者的ORR在40%-50%，中位PFS在8-10个月。相比之下，既往的EGFR-TKI或ALK-TKI二线及以上治疗的中位PFS约在10-12个月，MET-TKI的PFS与它们相似。具体来看，针对METex14 SA，目前三个MET-TKI的研究纳入人群主要是二线及以上的患者，少部分为初治，总体来说入组患者属于多线耐药类型。若将这些MET-TKI用于一线治疗，相信ORR及PFS都会有进一步的提升，结果值得期待。

MET-TKI治疗MET扩增或过表达患者的疗效（无论是ORR或PFS）要明显差于METex14 SA阳性患者，这与MET不同异常类型的发生机制有关。未来，MET-TKI在不同类型MET异常（METex14 SA、MET扩增或MET过表达）的用药地位及时机有待进一步探索。

以上为上半场的MET豪杰会会议报道，下半场会议将重点讨论MET扩增的诊疗、 MET基因检测及国产创新药沃利替尼的上市，欢迎继续关注我们。

参考文献：

[1]Mark Awad, Jessica Lee, Russell Madison, et al. Characterization of 1387 NSCLCs with MET exon 14(METex14) skipping alterations(SA) and potential acquired resistance(AR) mechanisms.2020 ASCO

[2]Sai Yendamuri, Laura Caty, Marybeth Pine, et al.Outcomes of sarcomatoid carcinoma of the lung: A Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis.Surgery.2012

[3]Suresh S Ramalingam , Ying Cheng , Caicun Zhou, et al. Mechanisms of Acquired Resistance to First-Line Osimertinib: Preliminary Data From the Phase III FLAURA Study. 2018 ESMO

[4]Vassiliki Papadimitrakopoulou, Yi-Long Wu , Ji-Youn Han, et al. Analysis of Resistance Mechanisms to Osimertinib in Patients with EGFR T790M Advanced NSCLC from the AURA3 Study. 2018 ESMO

[5]Gow CH, et al., Lung Cancer. 2017 Jan;103:82-89.

[6]Sabari JK, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2085-2091.

[7]Lu Shun, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+).2020 ASCO

[8]Juergen Wolf, Takashi Seto, Ji-Youn Han, et al. Capmatinib in MET ex14-mutated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study.2019 ASCO

[9]P.K. Paik, E. Felip, R. Veillon, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med.2020

专家简介

胡洁教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员