责编 | 酶美
Chimeric antigen receptor (CAR) T 作为一类新型免疫细胞疗法，在2017年被美国 FDA批准用于治疗B细胞急性淋巴性白血病和B细胞淋巴瘤。CAR T对于复发性以及化疗放疗无效的癌症有显著效果。目前全球共有数百项关于CAR T的临床试验在进行中，涵盖多种液态和实体肿瘤。
虽然CAR T在临床上的效果出色，但是CAR受体激活T细胞的机制还不清晰。传统观点认为，CAR激活T细胞的机制和T cell receptor (TCR)相类似，但是这个看法尚待证实。
近日，耶鲁大学苏晓磊实验室与加州大学旧金山分校Ron Vale实验室和Alex Marson实验室合作在EMBO Journal上发表了题为"Rewired signaling network in T cells expressing the chimeric antigen receptor (CAR)”的文章。该论文揭示了CAR 与TCR在激活T细胞机制上的异同之处。
该项研究利用第三代CD19-CAR为模型，通过全内反射荧光显微术(TIRF Microscopy)，发现CAR在与抗原CD19结合后，形成微聚合体(microcluster)。这些microcluster富集了磷酸化的酪氨酸，显示出信号转导活性。这一点与TCR信号通路相类似。但是，CAR microcluster形成以后，并不能有效聚集到细胞中央，形成cSMAC (central supramolecular activation cluster)。即使在部分能形成cSMAC的CAR T中，cSMAC也不稳定，会在较短时间内解聚。所以与TCR不同，CAR T激活后不能形成稳定的免疫突触结构（immunological synapse）。
本项研究还解析了CAR下游的信号通路。LAT是TCR信号通路中的一个关键蛋白，能够促进TCR microcluster 形成，并激活下游actin, calcium, 以及ERK信号通路。出乎意料的是，在CAR T 细胞内敲除LAT后，CAR microcluster仍然形成， LAT结合蛋白Gads和SLP76能够直接被招募到CAR microcluster上，并促进actin聚合。而另一方面，IL-2的分泌在LAT缺失细胞内有部分降低。综上所述，CAR可以跨越LAT而直接激活下游actin通路；而LAT对于IL-2的分泌仍有作用。
本项研究揭示了CAR 采取了与TCR不同的方式进行胞内信号转导。同时也提出了很多后续问题，比如CAR T形成不稳定的免疫突触，是否影响杀伤效率？LAT被跨越，是否是CAR T低信号转导效率的原因之一？解答这些问题会为提高CAR T激活效率提供理论依据。
加州大学旧金山分校董睿博士为本文第一作者。苏晓磊教授和Ron Vale教授为共同通讯作者。耶鲁大学苏晓磊实验室（www.sulab.net）致力于研究CAR 信号转导机制，并以此为基础优化CAR T结构域设计，以提高CAR T被癌症细胞激活的效率。目前其研究覆盖B细胞白血病，肺腺癌以及黑色素瘤。
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020104730
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