传统化疗仍是肿瘤治疗最重要的治疗方式之一，而恶心、呕吐是化疗中最常见不良反应，不仅影响患者生活质量，还会可能导致后续化疗无法正常进行。然而，“远近高低各不同”，临床医务工作者统计患者所经历的化疗所致恶心呕吐（CINV）和大部分肿瘤患者实际感受到的CINV带来的影响并不完全相同。临床应如何更好管理CINV，进一步提升化疗疗效和患者生活质量？

带着疑问，本着“以患者为中心”的理念，6月27日中欧专家通过网络连线，共同探讨了CINV优化全程管理的策略。本次会议邀请到中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、德国莱亨费尔德肿瘤研究所（Oncology Lerchenfeld）Volkmar Bohme博士与来自全国多家中心的十余位同道们共同就强化CINV管理理念，明晰奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（商品名：奥康泽）在CINV管理过程中的临床优势，进一步推动临床实践，进行了热烈交流。

Volkmar Bohme教授：

CINV的优化全程管理新进展

恶心及呕吐是化疗中最常见的两个副作用，CINV不仅影响患者生活质量，还会影响后续化疗的进行。但医务人员统计患者所经历的CINV并不全面，且接受高度致吐化疗（HEC）或中度致吐化疗（MEC）方案患者在化疗中的延迟性CINV比急性CINV更加严重，超过75%的医护低估了HEC及MEC患者出现延迟性CINV的概率。

欲更好控制CINV，明确其发生机制至关重要。化疗会导致特定神经递质的释放，激活多处受体（包括位于胃肠道及CNS的受体），最终投射到脑干中特定区域，引起自发性呕吐。而急性CINV与胃肠道中“外周通路”及5-HT3受体相关；延迟性CINV则与大脑中“中枢通路”及NK1受体相关。基于CINV发生机制，当前临床主要应用5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 RAs）、NK1受体拮抗剂（NK1 RAs）控制CINV。其中，第二代5-HT3 RAs帕洛诺司琼的半衰期显著延长，其亲和力增高，并有协同作用、可抑制5-HT3/NT1受体交互作用（crosstalk），因此其药效更加持久，针对急性/延迟性CINV效果显著优于第一代5-HT3 RAs。

新型固定剂量口服复方制剂奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊（NEPA），包括NK1 RA奈妥匹坦（血浆半衰期>90h）及第二代5-HT3 RA帕洛诺司琼（血浆半衰期>40h），可同时作用于和急性/延迟CINV相关的两个关键通路，且对于延迟期控制恶心有明显优势。当前，MASCC/ESMO 2016、NCCN 2019及ASCO 2018的止吐指南中都推荐使用NEPA。以达到更好预防应是止吐治疗的首要目标。

  • 用数据说话，NEPA在CINV管理中有何优势

奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊在CINV管理中表现如何？Volkmar Bohme博士介绍了一项针对MEC患者CINV预防的III期临床试验，试验中应用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊得实验组患者DEX用量小于对照组，无论总体/急性期/延迟期，NEPA组CR率均高于对照组，前四个治疗周期中NEPA组的CR率也高于对照组。次要终点NEPA组在总体及延迟期的NSN（无显著恶心）率要高于对照组。

同时，也有临床研究显示，应用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊的患者在HEC/MEC重复化疗周期中，患者治疗完成率均相对较高，且其效果具有持续性。在该研究中，无论实验组和对照组，治疗相关不良事件都相对较低，NEPA组没有发生心脏不良事件。

在亚洲开展的首个针对NEPA和APR+GRAN的多中心头对头研究中，NEPA组总体CR率达73.8%，APR+GRAN组达72.4%，且NEPA组联合DEX随着时间的推进其效果更加显著。对于接受HEC的患者，使用NEPA控制恶心的效果尤为明显。意大利还有一项针对非霍奇金淋巴瘤患者自体干细胞移植之后多天高剂量化疗患者的一项研究，奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊也显示出了非常好的CINV控制效果。

Volkmar Bohme博士还分享了奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊在德国获批后进行的真实世界研究，研究纳入2000例接受治疗的实体瘤患者，其中48%实体瘤患者接受AC治疗、18%接受卡铂、7%接受顺铂。结果显示，应用奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊的HEC和MEC患者的生活质量未受到恶心和呕吐的影响，纵观3个周期中急性/延迟/总体的CR率一直维持在高水平。

  • 实际病例分享夯实NEPA疗效

随后，Volkmar Bohme博士通过实际病例的分享，向大家进一步展示了NEPA的疗效和安全性。首先，一例77岁老年男性，III期高度增殖性边缘区B细胞淋巴瘤（MZBCL），化疗方案：R-GDP，1-3周期期间应用NEPA/DEX 12 mg，调整DEX剂量后（20 mg），未出现呕吐，后续进行高剂量R-BEAM治疗以及自体移植。

另一病例为25岁青年男性，IIA期弥散性大乙细胞淋巴瘤，无其他合并症。于1周期R-CHOP化疗方案时应用昂丹司琼/DEX，出现3-4天II级呕吐、恶心；2-6周期换为NEPA/DEX 8 mg，未出现呕吐，I级恶心2-3天。

Volkmar Bohme博士最后仍然强调，临床中恶心、呕吐的频率和严重性依旧被低估，要从患者角度分析CINV的风险因素，需加强关注延迟性呕吐。

拨云见雾

在线问答碰撞学术火花

黄慧强教授表示，无论国内外，CINV都是被医生低估的问题。CINV是多机制、多层次、多因子的复杂问题，国内外指南都强调多药物联合治疗，其中最重要的两个药物就是5-HT3 RAs以及NK1 RAs，国内外多项临床研究都证实了NEPA的安全和有效，且被多部相关指南推荐。接下来，请大家结合自己临床工作中遇到的实际情况，与Volkmar Bohme教授进行学术交流。

韩悦教授（苏州大学附属第一医院）：血液科移植预处理经常使用到帕洛诺司琼进行CINV管理，请问NEPA和帕洛诺司琼有什么区别？曾有患者出现非常严重的恶心、呕吐，再使用口服的止吐药是否还能起到相应的作用？

Volkmar Bohme教授：如果患者使用帕洛诺司琼单药治疗失败使用NEPA肯定是有帮助的。在预处理方面，我一开始就会选用NK1 RAs类药物，后续使用NK1RAs也会有比较好的结果，但我想大家应该都有经验——如果患者出现非常严重的呕吐，临床医生很难进行管理，患者后续治疗也将受到影响，而当患者出现延迟性恶心和呕吐，问题将更加棘手。因此，对于CINV应积极进行预处理，推荐大家遵照指南使用药物。我认为即使后续使用NK1 RAs，依旧对恶心呕吐有帮助。

胡军教授（克拉玛依市中心医院）：血液移植时第一天NEPA联合DEX，如果患者第一周期控制不好，在第二周期应当如何调整？是否可以连续两天使用，还是要添加奥氮平等？奥氮平的剂量建议是多少？

蓝海峰教授（上海市东方医院）：奥氮平应以固定剂量使用还是组建增量使用？

Volkmar Bohme教授：药物说明书推荐治疗第一天使用，但对于多天高剂量化疗的高风险患者，II期研究给出的药理学数据显示其疗效同样较好。对于门诊患者我也曾经每隔一天使用过NEPA，实际效果较好，特别是昂丹司琼治疗失败的患者。但要强调这是说明书外的使用，其药物说明书还是建议化疗当天使用。

至于奥氮平剂量是5 mg还是10 mg，我认为也要具体问题具体分析，患者可能出现嗜睡。其实在欧洲，奥氮平很少使用，主要还是美国指南推荐使用奥氮平，我们一般认为三联无效、且非常关注呕吐的情况下才会使用奥氮平。如果患者出现很多天持续的严重恶心，为了避免不良反应，我会考虑尽可能少量使用奥氮平，我认为5 mg足以。

江松福教授（温州医科大学附属第一医院）：即使使用了三联或四联的治疗，依旧发生CINV，这时应该如何处理？

Volkmar Bohme教授：我们目前多使用多巴胺拮抗剂、激素类、奥氮平等，但对于每个患者都不一样，不存在金标准。我个人体验是很多药物在临床上止吐效果很好，但控制恶心效果不好。我一般选择延长DEX的使用，但要根据患者对DEX的耐受情况，如果患者没有糖尿病并发症，可能在第4-5天还会使用DEX，可以帮助患者控制恶心的情况。

黄慧强教授（中山大学附属肿瘤医院）：儿童患者如何使用NEPA？剂量是怎样给？是否推荐NEPA用于其他原因导致的恶心呕吐？

Volkmar Bohme教授：在欧洲NEPA在儿科的使用还没有获批，我们一般也不会用于儿童患者。如果是10-14岁的大儿童，我认为使用NEPA问题不大，但我依旧会十分谨慎，可能会单次给药。我觉得制药公司应进行这方面的临床研究。我不推荐NEPA用于其他原因导致的恶心呕吐。

黄教授：NEPA如何使用在腹膜内化疗的患者？卡培他滨治疗的患者有持续性呕吐，但并不严重，我们是否可以给他使用口服的止吐药呢？

Volkmar Bohme教授：我不会直接治疗腹膜内化疗的患者，我不认为NEPA适用于这个类型的患者。有些专家认为使用5-HT3 RAs有效，但我并没有这方面的数据支持这个观点。如果有些药物你认为行之有效，那可以尝试。

路平教授（新乡医学院第一附属医院）：呕吐和恶心的发病机制是否有所不同？若机制不同，同一种药物是否可以达到很好的效果？

Volkmar Bohme教授：这很难回答。现在的药物对于呕吐能有很好的控制，但对恶心的控制却不如意。所以，我同意你的观点：恶心和呕吐可能属于不同的通路，或他们的通路存在部分不同，但我不是生理学家，并没有针对这一点开展很深刻的研究。我认为制药公司应当好好挖掘这一方面，即使NEPA已经非常完美，但并不是每个患者的恶心都控制得很好，我同意您刚刚的观点。

王鹏远教授（许昌市中心医院）：在中国，联合使用口服奈妥匹坦+帕洛诺司琼比使用NEPA费用更少，应如何说服患者选用更昂贵的复合制剂？

Volkmar Bohme教授：疗效和便捷性。NEPA只需要在第一天使用，这里还涉及到依从性的问题，患者把药物带回家很容易出现依从性不佳，在德国也曾有类似的情况，但德国奥康泽并没有更贵，所以我们不存在这样的问题，是否可以支付得起这个药物就属于另一个话题了。

赵智刚教授（天津市肿瘤医院）：在什么情况下可以替换5-HT3 RAs使用NK1 RAs等其他药物？在什么情况下要在5-HT3 RAs的基础上加药？在什么情况下需要三联？

Volkmar Bohme教授：我认为可以在5-HT3 RAs的基础上加NK1 RAs，但用NK1 RAs替换5-HT3 RAs是没有必要的。DEX的添加应该遵循指南，但如果临床患者无法耐受我们可能不会使用DEX，如果患者可以耐受，我认为8 mg qod以上的DEX也可行

魏蓉教授（上海市第十人民医院）：临床上患者使用止吐剂后会发生便秘甚至肠梗阻，应该如何处理？

Volkmar Bohme教授：帕洛诺司琼单药使用更容易导致便秘，NEPA不会比帕洛诺司琼导致的便秘更加严重，如有存在这样的情况我会提前让患者使用泻药，而不是等发生便秘之后才去使用。

最后，对于网友提出的急性白血病患者NEPA的CINV管理效果如何？Volkmar Bohme教授表示，在这方面并没有相应的研究，但参考针对顺铂的研究，NEPA还是非常有效的。

黄教授总结时表示，CINV很大影响了肿瘤患者的生活质量、治疗依从性，从而影响疗效，值得临床给予更多重视。奈妥匹坦帕洛诺司琼胶囊能在医患之间达到如此相似的好评度十分难得，也希望临床上的年轻医生一定要重视对CINV的管理，争取做到尽善尽美。