静态细胞与增殖细胞（包括肿瘤细胞）之间，葡萄糖是否主要通过氧化磷酸化或糖酵解代谢是不同的。但是，如何在哺乳动物细胞中将葡萄糖代谢与细胞周期协调起来尚不清楚。
2020年7月15日，西安交通大学刘建康及哈佛医学院魏文毅共同通讯在Cell Research 在线发表题为“Skp2 dictates cell cycle-dependent metabolic oscillation between glycolysis and TCA cycle”的研究论文，该研究报道哺乳动物细胞主要在G1期利用三羧酸（TCA）循环，但更喜欢在S期进行糖酵解。
从机理上讲，通过以Skp2依赖性方式及时破坏关键的TCA循环酶IDH1 / 2，在很大程度上实现了细胞周期与代谢的耦合。这样，SKP2消除了IDH1蛋白丰度的细胞周期依赖性波动，导致S期糖酵解减少。此外，前列腺癌细胞中Skp2丰度升高会破坏IDH1的稳定性，从而促进糖酵解和随后的肿瘤发生。因此，该研究揭示了两个癌症标志，异常的细胞周期和糖酵解成瘾之间的机制联系，并为哺乳动物细胞中周期性细胞周期的代谢波动耦合提供了潜在的机制。
正常分化的细胞主要依靠三羧酸（TCA）循环将葡萄糖转化为能量，而增殖的癌细胞即使在存在氧气的情况下也会使用糖酵解过程，这种表型被称为有氧糖酵解或“ Warburg效应”。癌细胞不断分裂，需要更多的代谢中间体，例如乙酰辅酶A。
广泛的研究表明，许多致癌信号通路，如PKM2，HIF，AKT，Ras和Myc是“ Warburg效应”的关键调控成分，但细胞周期与癌细胞代谢之间联系的潜在机制在很大程度上难以捉摸。酵母中已经报道了细胞周期耦合的代谢周期，其中具有代谢功能的基因以稳健的周期性表达，并且在发生分裂事件时，细胞倾向于不利用氧气进行代谢，以避免对新复制的DNA造成损害。
泛素化和关键细胞周期蛋白的后续降解决定了细胞周期的正常转变，其中APC / C和SCF（Skp1-Cul1-F-box蛋白）E3复合连接酶在此过程中起关键作用。先前的一些研究表明细胞周期调节剂与糖酵解之间存在串扰，据报道，几种糖酵解酶受细胞周期成分的调节。
在哺乳动物细胞中，缺乏关于细胞周期与代谢依赖性（尤其是TCA循环酶）之间联系的系统研究。先前发现，SCFβ-TRCPE3连接酶可降解lipin1，从而促进肝脏中脂肪的生成，但对于SCF E3连接酶是否以细胞周期依赖性的方式调节葡萄糖代谢知之甚少。
在本研究中，试图解决细胞周期机制如何重塑细胞代谢的机制，并探讨其在肿瘤发生中的作用。使用Seahorse细胞外通量分析仪和13C标记的代谢通量测定法，该研究用不同的方法（包括诺考达唑阻滞，双胸苷阻滞以及血清饥饿）在细胞周期同步后测量了多个细胞系中的代谢依赖性。
该研究发现哺乳动物细胞主要利用G1期的TCA周期，但更喜欢S期的糖酵解。重要的是，通过以Skp2和细胞周期蛋白E / CDK2依赖性方式及时破坏IDH1 / 2（关键的TCA循环酶），可以在很大程度上实现细胞周期与代谢的耦合。此外，前列腺癌细胞中Skp2丰度升高会破坏IDH1的稳定性，从而促进糖酵解和随后的肿瘤发生。因此，该研究揭示了两个癌症标志，异常的细胞周期和糖酵解成瘾之间的机制联系。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0372-z
热门跟贴