今年欧洲心脏病学会-心衰协会（ESC-HFA）年会公布的最新证据, 显示沙库巴曲缬沙坦明显改善女性心衰患者的舒张功能, 并持续且显著降低hs-TnT值，有效治疗心衰。

早前，2019年发表的PARAGON-HF研究采取随机、双盲、活性药物对照试验，比较了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在降低射血分数保留心衰 （HEpEF） 患者总心衰住院和心血管死亡方面的差异。

今年，欧洲心脏病学会-心衰协会 （ESC-HFA） 年 会又公布了进一步的PARAGON-HF研究证据。在此，“医学界”诚挚地邀请到复旦大学附属中山医院心内科周京敏教授，对此进行更深入地分享以及探讨。

42位欧洲专家呼吁：LVEF分类过于简单

心衰作为一个复杂的综合征，所有类型均存在神经体液过度活性及心肌纤维化的共性。

由于左室射血分数 （LVEF） 测量方式之间存在实质性的差异，而LVEF切点是任意的，缺乏明确的病理生理机制来确定切点，且在心衰病程中，病程中会发生双向的LVEF转换。

此外，无论LVEF如何，收缩期和舒张期心肌功能异常在心衰患者中经常并存并导致心衰，且心肌纤维化在左室重构中起主要作用，与LVEF无关。

若仅靠LVEF分类，可能导致心衰的共性容易被忽视、患者误分类，继而无法接受适当治疗。42位心衰专家在欧洲心脏杂志发表共识联合呼吁：依据LVEF进行心力衰竭分类及管理的模式过于简单，存在有严重的局限性。

近年来，目前人们将目光聚焦于一氧化氮-环鸟苷酸（NO-cGMP-PKG）途径。

周京敏教授介绍道：“在 NO-cGMP-PKG 途径受损中，利钠肽系统 （NPs） 可以通过利钠肽受体 （NPR） 结合、激活鸟苷酸环化酶和增加环磷酸鸟苷 （cGMP） ，继而对心脏起到内源性保护的作用。”

一方面脑钠肽可激活 pGC，增加蛋白激酶G （PKG） 的水平，而PKG活性的升高可使心肌细胞静息张力增高、僵硬度降低，从而改善了心肌的舒张功能。另一方面，高水平的 cGMP 可抑制 NFAT 途径 （降钙素促进心肌增生基因） ， 从而抑制心脏重构。

而在PARADIGM-HF研究中就发现，心衰患者使用ARNI 后可显著提升血浆和尿 cGMP 水平，还可显著增加心肌中 cGMP 的生成，使得心衰患者的心肌细胞 cGMP 增加，改善心肌松弛，减轻心肌肥厚，并明显优于 ACEI。

因此，心衰治疗可考虑能够增强NPs、增加cGMP的沙库巴曲缬沙坦，多途径改善心肌细胞功能和结构。

男女有别！女性心衰患者使用ARNI获益更大

心衰治疗领域已有多项里程碑式随机对照研究。

PARAGON-HF研究结果虽以微小差距未达到统计学显著性差异，但周京敏教授表示其仍揭示了令人振奋的主要研究结局：“沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦降低主要终点风险13%。其主要终点的敏感性分析表明，包括紧急心衰就诊在内的主要终点事件及研究者报告的主要终点事件均显著降低。”

其研究纳入的HFpEF患者较少出现需要静脉滴注治疗的心衰恶化事件，而与没有恶化的患者相比，其死亡风险更高。此次ESC-HFA大会上就公布了一项PARAGON-HF亚组分析，将该事件作为主要终点，并使用沙库巴曲缬沙坦进行治疗，结果表明，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可降低13%的主要终点事件风险。

周京敏教授表示：“需要静脉滴注治疗的心衰患者情况较为严重，而该亚组分析表明沙库巴曲缬沙坦能够显著改善这一类恶化事件，这对临床而言具有很大意义。”

此外，今年ESC-HFA年会上进一步公布了PARAGON-HF 研究女性亚组分析，旨在研究不同性别的患者在心脏结构和功能的差异，及其与心衰住院或心血管死亡发生率之间的关系。其结果显示，与男性相比，女性HFpEF患者的左室重量指数较低，左室收缩功能较好，但也有超声心动图证据表明，在任何LVEF时，女性具有较高的充盈压指标。

男性与女性指标对比

此外，女性患者中较低的LVEF、较高的左室重量指数和较大的左心房大小 （直径、容积） 与心衰住院和死亡的预后相关性更大。

周京敏教授认为：“该亚组研究最有意义的点在于：试验中，在任何给定的LVEF，女性的E/e’都比男性高2.0个单位。因此其结果给了临床一个重要提示，沙库巴曲缬沙坦能够明显改善女性心衰患者的舒张功能。”

ARNI持续降低hs-TnT值，有效治疗心衰

此次ESC-HFA年会上公布的一项PARAGON-HF 研究亚组分析，继续探讨了另一种心梗治疗常用的心肌损伤标志物——高敏肌钙蛋白 （hs-TnT） 和沙库巴曲缬沙坦治疗的心衰患者之间的关联。

该研究提示，较高的值与心衰患者心血管疾病风险的增高有关，与最低的五分位数患者相比，随机分组中hs-TnT最高的五分位数患者发生主要终点事件的风险更高。

肌钙蛋白水平随时间的变化

对于研究结果，周京敏教授说道：“该亚组研究对于临床的意义非常巨大。目前，HFpEF的发生机制非常复杂，而此项研究结果显示，hs-TnT的持续升高以及心肌细胞的持续破坏可能在心衰过程中起到了重要作用。而与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦能持续降低hs-TnT值，发生心肌损伤的患者比例也更低。从机制上说，沙库巴曲缬沙坦可有效减少心肌细胞持续性的破坏。未来，也许可以将hs-TnT作为心衰治疗的一个指标。”

目前，多项研究已证实沙库巴曲缬沙坦是全射血分数谱心衰治疗的新突破，可提高患者生活质量，改善预后，此次PARAGON-HF研究的最新证据又为其效果增添了新的证据。基于以上多项夯实的循证依据，沙库巴曲缬沙坦获得了多个国际权威心衰指南I类推荐。

随着研究的不断进展，其适应证正向全射血分数谱心衰、心肌梗死后高危心衰风险等全心衰病程管理拓展，相信在不远的未来，沙库巴曲缬沙坦将助力心血管死亡率拐点早日到来。

专家简介

周京敏 教授

主任医师，教授，博士生导师。复旦大学附属中山医院心内科副主任、上海医学会心血管病分会委员、主持国家自然科学基金3项、主持国家“十二五”科技支撑计划“舒张性心衰和收缩性心衰的对比研究”