育龄期类风湿患者用生物制剂，首选这个药|妊娠|治疗|类风湿|风湿病

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育龄期女性，控制疾病活动度很重要！

对于患有类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）及银屑病关节炎（PsA）等慢性风湿性疾病（CRD）的患者来说，怀孕生子并非易事。

不仅如此，CRD女性患者比起健康女性，出现妊娠不良结局的几率更高；疾病活动度的高低也与女性妊娠结局及产后病情密切相关。

系统回顾和荟萃分析表明，与未患有RA的女性相比，RA女性患者发生多种不良分娩结局的风险显著增加：早产、低出生体重、流产、小于胎龄儿以及剖腹产[1]；
一项瑞典全国性病例对照研究比较了女性AS患者的388例分娩与一般人群对照组的1,048例分娩，结果发现患AS的女性剖腹产和早产发生率更高，并提示疾病严重程度和合并症对不良妊娠结局具有一定影响[2]；
一项瑞典队列研究显示，与无PsA的女性相比，PsA会增加妊娠女性早产及剖腹产的风险[3]；
另一项纳入了180例女性（91例患PsA，89例患PSO）的北美前瞻性OTIS研究中同样显示患PsA或PSO的女性比健康对照组女性具有更高的剖腹产和早产风险[4]；
风湿性疾病女性患者产后疾病活动度改善情况仍不容乐观，其中分别有48% RA和90%AS患者产后疾病恶化[5-6]；40%PsA患者产后疾病活动度加重或稳高[7]。

由此可见，CRD会为育龄期女性带来相当比例的不良妊娠结局风险，控制好疾病活动度，特别是在妊娠前和妊娠期间，至关重要。

如何控制好疾病活动度？生物制剂了解一下

若想控制好病情，当然需要科学使用药物进行治疗。对于包含RA在内的CRD来说，常用药物包括甲氨蝶呤、糖皮质激素（如泼尼松）和生物制剂等。

育龄期女性患者在选择用药时应注意什么，需要避开哪些药物呢？研究显示，甲氨蝶呤虽是常用的抗风湿药物，但对于胎儿具有致畸性，还会增加早期流产风险[8]，因此怀孕前1~3个月就应停药[9]。

至于糖皮质激素，专家意见显示，这类药物长期、大剂量使用，不仅对母体有损伤（如高血压、糖尿病、骨质疏松风险增加），还会升高早产、胎儿生长受限的风险[10]。因此，糖皮质激素也不是良好选择。

再来看看生物制剂，如大名鼎鼎的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂，它们近年来可是越来越受到临床青睐。研究显示，与非使用者相比，TNF抑制剂使用者的妊娠相关并发症风险并未显著增加[11-15]。赞！

不过，TNF-α抑制剂也是分很多种的，该如何选择呢？别急，小编进一步帮你分析！

你看这个药，它又好用又安全

整体来看，培塞利珠单抗（CZP）、英夫利西单抗（IFX）、依那西普（ETA）、阿达木单抗（ADA）及戈利木单抗（GOL）等TNF-α抑制剂基本都有着不错的疗效和安全性，可用于普通的风湿患者。

但是，育龄期女性特别是妊娠女性就比较特殊了。大多数TNF-α抑制剂都会通过胎盘，因此很可能对胎儿产生潜在影响。

现有研究数据显示，IFX、ADA等TNF-α抑制剂均可主动转移穿过胎盘[9]。以出生时婴儿血药浓度这一指标为例，IFX为2.9–39.5 μg/ml，ADA为4.28–17.7 μg/ml[16]。

幸运的是，有一种TNF-α抑制剂天赋秉异，它几乎不会通过胎盘。知名的CRIB研究发现，在怀孕期间接受某TNF-α抑制剂治疗的女性所产下的新生儿，其血液样本中几乎都无法检测到药物的存在（图1）。这一药物就是由跨国制药公司优时比研发的CZP[17]！

图1 出生时、4周及8周时母亲和婴儿的血浆CZP浓度

注：LLOQ=lower limit of quantification，即可定量下限，低于虚线代表未检测到

因此认为，在有临床需求时，CZP可以用于整个妊娠期。

平安度过孕期后，哺乳期也是个关键阶段。由于母亲所使用的药物有通过乳汁进入宝宝体内的可能，这一阶段用药也需慎之又慎。目前除了CRADLE研究之外，有关TNF抑制剂转移进入母乳的证据仅限于患者人数不多的几项研究，没有针对全部给药间隔对母乳样本进行系统性采集，也没有使用在母乳中经过验证的药物特异性测定，因此所得结论价值恐较低。

而著名的CRADLE研究则设计较为严谨、样本量较大，它证实了CZP在女性哺乳期表现同样亮眼：通过定量检测CZP乳汁转运，发现接受CZP治疗的女性乳汁中CZP药物浓度大多数未检测到或极低（表1）[18]。

表1 接受CZP治疗的17位母亲共134份乳汁样本中的CZP浓度

注：白色区域代表CZP浓度＜0.096μg/ml，灰色区域代表CZP浓度＜0.064μg/ml，深灰色区域代表未检测到CZP（＜0.032μg/ml）。

实锤证据显示，CRD女性哺乳期间，若有临床需求，同样可以使用CZP来控制病情。

指南及专家推荐意见也对CZP进行了有力推荐。2016版欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）孕期风湿药使用建议属于沿用最广的推荐意见之一，它认为，对于使用CZP的患者，当前证据表明先天性畸形发生率未增加，CZP可以在整个孕期及哺乳期继续使用。至于其他TNF-α抑制剂，EULAR推荐意见认为或需要在不同孕周停药（表2）[9]。

表2 2016年EULAR妊娠期/哺乳期患者生物制剂使用建议

2016版英国风湿学会（British Society for Rheumatology，BSR）和英国风湿病学卫生专业人员学会（British Health Professionals in Rheumatology，BHPR）妊娠期和哺乳期处方用药指南[19]也对TNF-α抑制剂作出详细推荐（表3）：

表3 2016版BSR和BHPR关于TNF-α抑制剂孕期和哺乳期推荐

注：*代表证据有限，这是由于怀孕期女性经常被排除在临床研究之外，导致这一人群的用药安全性特征和疗效数据十分匮乏。CZP具备第三孕期及哺乳期用药的明确证据。

从表3中可见，整个备孕期、孕期（包括早中晚3期）以及哺乳期均可使用CZP，而其他药物则需要在不同阶段停药，或暂无数据。因此，根据BSR & BHPR指南，CZP是目前唯一一种被明确推荐在有临床需求时可用于妊娠期全程和哺乳期女性CRD患者的TNF-α抑制剂。

这么多的研究数据和指南推荐足以说明，CZP对于育龄期女性十分友好，值得女性朋友信赖。患有CRD的育龄期女性，请学会使用这一有力武器，认真控制好病情哦！祝愿所有具有生育意愿的患者朋友都能平安生下健康的宝宝！

小结

比起健康女性，CRD女性患者出现妊娠不良结局的几率更高，控制好疾病活动度很关键；
甲氨蝶呤、糖皮质激素等传统抗风湿药物副作用较大，育龄期CRD女性应首先考虑使用更为安全的TNF-α抑制剂；
CRIB、CRADLE研究证实，CZP几乎不通过胎盘、基本不进入乳汁，对胎儿和婴儿影响极低，因此CZP是目前备受EULAR孕期风湿药使用建议及BSR & BHPR妊娠期和哺乳期处方用药指南推荐的TNF-α抑制剂，适用于女性CRD患者妊娠期及哺乳期的全程用药。

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参考文献

[1] Gaillard AL et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68(suppl 10). ACR abstract 1533.

[2] Jakobsson GL et al. Ann Rhem Dis. 2016 Oct;75(10):1838–1842.

[3] K Remaeus et al. BJOG 2019; https://doi.org/10.1111/1471-0528.15836.

[4] Amiri N et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10).

[5] de Man YA et al. Arthritis Rheum. 2008;59(9):1241–1248.

[6] Jethwa H et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10). ACR abstract 1517.