高甘油三酯血症（HTG）在临床非常常见，成年人中几乎20%都有不同程度的HTG，与心血管疾病相关。而严重的HTG还是急性复发性胰腺炎的主要原因之一。血浆中甘油三酯主要由脂蛋白脂酶（LPL）分解，这一过程需要ApoC2作为LPL激活物参与。ApoC2缺陷患者有严重的HTG和复发性急性胰腺炎，是一种严重的罕见遗传病。
2016年美国NIH的Remaley研究组敲除了小鼠ApoC2基因，但发现缺失小鼠胚胎致死，最终只构建了不能被有效切割ApoC2突变小鼠，其血浆中ApoC2蛋白反而增高，不是一个ApoC2基因缺陷的模型。也有人构建了ApoC2缺陷斑马鱼模型，但斑马鱼不是哺乳动物，其代谢特征与人类相差很大，不能很好地模拟人类心血管和代谢疾病。
而仓鼠作为一种与人类脂代谢高度相似的啮齿类动物，长期以来作为实验动物用于降脂药物的研发。在克服技术瓶颈，前期建立了仓鼠胚胎基因工程操作的基础上，北京大学医学部心血管所刘国庆教授和冼勋德教授团队通力合作，应用CRISPR-Cas9技术，成功建立了ApoC2基因缺陷的仓鼠模型。ApoC2缺陷的仓鼠有严重的HTG（超过正常50倍以上），出生后10天内死亡。但他们通过特殊给药技术，给指头般大小的新生仓鼠持续静脉注射正常仓鼠血清，使得ApoC2缺陷仓鼠存活至成年，并在停止注射正常血清后，成为与ApoC2缺陷患者相似的仓鼠模型。这一模型的建立，与他们之前构建的高胆固醇血症（北京仓鼠）和低HDL血症（上海仓鼠）等仓鼠模型共同构成了仓鼠脂代谢紊乱模型的完整系列，为多种降脂药物的研发提供了拟人化的先进平台【1】。相关论文于2020年6月17日以ApoC2 deficiency elicits severehypertriglyceridemia and spontaneous atherosclerosis: A rodent model rescuedfrom neonatal death为题在Metabolism发表后，引发了广泛关注，国外多家研究机构希望引进脂代谢紊乱的仓鼠模型。
基因缺陷的动物模型是药物研发不可或缺的工具。利用ApoC2缺陷的仓鼠模型，刘国庆和冼勋德团队没有停留，他们和合作伙伴共同努力，又成功研发特效基因药物-人ApoC2腺相关病毒（AAV-hApoC2），在ApoC2基因敲除的仓鼠模型体内取得了惊人的疗效：单次AAV-hApoC2静脉注射，就可以使新生期死亡的仓鼠全部存活，增高40-50倍的血浆甘油三酯完全恢复正常直至终生（研究论文发表于最新的Molecular Therapy-Method and ClinicalDevelopment）【2】。对于饱受复发性胰腺炎折磨的ApoC2缺陷患者来说，这真是一个特大喜讯。目前他们正在加快临床前研究的步伐，希望能够在近期内把这一特效药物推向临床试验，让这些患者尽快受益。
https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154296
参考文献
1. Gao Met al: ApoC2 deficiency elicits severe hypertriglyceridemia and spontaneousatherosclerosis: A rodent model rescued from neonatal death.Metabolism, 2020
2. Yang Cet al: AAV-mediated ApoC2 gene therapy: reversal of severe hypertriglyceridemiaand rescue of neonatal death in ApoC2 deficient hamsters.Molecular Therapy -Methods & Clinical Development,2020
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