始皇帝三十七年夏（公元前210年），秦始皇嬴政病逝于第五次东巡途中的沙丘宫（今河北省邢台市广宗县），而后中车府令赵高和丞相李斯以矫诏的方式迎立胡亥为帝。
秦二世元年七月（公元前209年），秦二世胡亥在咸阳皇宫里正式继位。他不仅很快就赐死了大哥扶苏和大将蒙恬，而且还极度重用奸宦赵高。在赵高的怂恿下，胡亥不可一世，肆意妄为，妄图以天下人为奴仆来供自己享乐。真可谓是没有秦始皇操纵朝局、稳定天下的本事，却得了秦始皇骄奢淫逸、好大喜功的毛病。
在当时，秦始皇时期沉重的徭役赋税不仅丝毫没有减少，而且还再次加上了秦二世分派下来的徭役赋税，天下真是“苦秦久矣”了。
正所谓“哪里有压迫哪里就有反抗”。短短三个月之后，陈胜、吴广等人就以“王侯将相，宁有种乎”的口号在大泽乡揭竿而起、起义反秦了。（大泽乡即今安徽省宿州市大泽乡镇）
斩殷通
因为陈胜起义的地方在蕲县大泽乡，这个地方距离会稽郡首府吴中县很近，大致相当于今天的安徽省宿州到江苏省苏州的距离。所以会稽郡郡守殷通两个月后就得到了陈胜起义的消息。
但是呢，这个殷通并不是个耿直的忠臣，他不仅没有迅速将反叛的情报上报给咸阳的秦二世，反而还动起了歪心思，想借机浑水摸鱼，趁着战乱割据一方。不过因为秦朝的官制规定地方最高长官不得由本地人担任，所以这个殷通作为会稽郡守自然也不是会稽郡本地人。
为了笼络当地的地主豪强，殷通就先找到吴中县威望甚高、黑白两道都吃得开的项梁商量说：“现如今长江以西的地区都在造反，这是上天要灭亡秦国了。我听说先发制人，后发制于人。所以我想任命你和桓楚为将起兵反秦。”
项梁何许人也，那是楚国项氏贵族的宗族长，一直潜伏在民间积聚力量，就等待天下大乱好趁机反秦复楚，怎么可能甘心久居人下，当殷通的一个区区将军呢！所以项梁就趁机说：“桓楚逃亡在外，行踪隐秘，只有项羽知道他的藏身之处。不如你召见一下项羽，让他领着你的命令去传唤桓楚吧！”殷通说：“好啊，快让他进来。”项梁于是就出门让项羽持剑到屋里来，殷通话还没说完，项梁就示意项羽：“可以动手了！”项羽立即拔剑斩杀了殷通。
项羽一击得手后，项梁就手持着郡守的头颅，佩戴着郡守的印绶走到屋外。郡守府的卫兵大惊失色，他们只知道项梁、项羽二人是郡守大人请来商量大事的，哪能知道他俩居然在屋中悄无声息地把郡守杀了呢，在匆忙之中虽然有人反应过来想要袭击项梁，但项羽就护卫在项梁身边，趁乱又斩杀了数十人。郡守府的人这才恐惧于项羽的武力都吓得匍匐在地不敢起身。
就这么，项梁、项羽二人控制住了诺大的郡守府，名义上掌握了会稽郡的最高权力。
定江东
项梁控制了郡守府后，就马上派人传唤当地的地主豪强，告诉他们自己准备起义反秦了。项氏子弟和项梁的宾客们自然欢呼雀跃，积极地发动吴中县的年轻人参加义军，而且还迅速派人以郡守的名义接收了会稽郡下属诸县的军队，一共征收精兵八千人。这就是项羽后来纵横天下、所向披靡的江东子弟兵。在拥有了足够的军队，实际掌握了会稽郡的最高权力后，项梁就自任会稽郡守，同时任命项籍为裨将去攻略会稽郡周边的县城。
就在项梁经营会稽郡，坐观天下局势的时候，广陵人（今江苏扬州）召平在奉行陈胜的军令攻略广陵县却没有成功的情况下，又听说了陈胜已经失败逃亡，秦军马上就要支援广陵县的消息，召平吓得赶紧渡过长江假称奉陈胜的命令任命项梁为楚国的上柱国。
因为陈胜起义时自称楚王，口号是“张楚”，而项梁的项氏家族世世代代为楚将，所以项梁就接受了陈胜的领导，也接受了陈胜的任命。召平接着劝说项梁道：“会稽郡已经安定下来了，现在当务之急是要快点领兵向西攻击秦国。”项梁于是率领八千江东子弟兵渡过长江向西进军，准备扩大地盘，彻底平定江东地区。
在项梁西进的过程中听说东阳县的令史陈婴占据了东阳县（浙江省东阳市），（令史相当于现在的县委书记的秘书长）。项梁想着能不战而屈人之兵自然是最好的，于是就派遣使者劝告陈婴联合反秦。
陈婴本来就不想出头当叛军首领，只不过因为他声望高，名气大，大家就服他，所以才不得已当了东阳军的首领。如今有人愿意来替他领军，而且还是赫赫有名的楚国项氏一族的宗族长项梁，陈婴自然乐得轻松，于是陈婴就对军队将士们说：“项氏一族世世代代是将军，在楚国十分有名。现在想要起义反秦非依靠项家人不可。我们依靠着豪门望族，一定能够灭亡秦国，建功立业的。”于是众人跟从陈婴归顺了项梁。
项梁兵不血刃接收了东阳军后就接着西进，渡过了淮河。这时，英布和蒲将军也各自带着自己的部队前来归顺，最后项梁的队伍一下子由八千人扩充到了六七万人，暂时驻扎在下邳（江苏省邳州市）。
项梁在下邳休整一段时间后，准备继续西进，这时项梁遭遇了第一股阻击力量。原来另一只反秦义军首领秦嘉在起兵反秦后还拥立了楚国宗室景驹为楚王，当时就驻扎在彭城的东面要抗拒项梁西进（彭城即今江苏省徐州市）。
前面曾经说过，项梁在这时还是承认陈胜为楚王，接受陈胜任命的楚将，而秦嘉却拥立了新的楚王而且还要阻扰项梁西进，项梁势必与之有场生死大战。于是项梁就鼓舞士气说：“陈胜大王先前战斗不顺利，现在暂时没人知道他在何处。然而秦嘉不仅不救援陈胜大王，反而还起兵反叛，拥立景驹为楚王，这实属大逆不道！”于是领军攻击秦嘉军。
秦嘉军队败退至胡陵县（今江苏省徐州市沛县龙固镇）。项梁紧追不舍，秦嘉不得不回头与项梁交战，最终秦嘉战死，秦嘉的部队投降，景驹逃亡后来死在了梁国。
项梁几乎没费什么力气便取得了第一次大战的胜利，胜利接管了彭城，而后项梁继续率领楚军向西进军。这个时候项梁遭遇了他的劲敌秦将章邯。章邯在这个时候已经领军抵达了栗县（河南省商丘市夏邑县），与项梁军相据不远。
项梁派遣先锋部将朱鸡石、余樊君和章邯交战。但是余樊君战死，朱鸡石战败逃到了胡陵县。项梁决定暂避锋芒，领军撤入薛郡并下令斩杀败将朱鸡石（薛郡即今山东省曲阜市）。
薛郡义军大会
薛郡对楚军和项梁、项羽二人来说，是个具有划时代意义的地方。
首先，项梁在薛郡休整的过程中听说陈胜确实死了，相当于现在的各路反秦义军处于群龙无首、各自为战的混乱阶段，而项梁经过这几个月的发展壮大，俨然有义军第一战力的实力，于是项梁就不遑多让地以盟主身份号召江东地区的各路义军首领来薛郡计划一下接下来该如何行动的问题。
其次，项梁所召开的薛郡会盟确实达到了项梁预期的目的，不仅吸引了多路义军首领前来参加，而且他自己也成功当选为新一任的反秦义军盟主，如此一来，楚国和楚军卷土重来，反秦复楚的大旗就更加耀眼地展现在世人面前了。
最后，项梁在薛郡接纳了著名的谋士范增。范增当时已经七十岁了，他劝说项梁：“陈胜的失败是注定的。当时秦国灭六国，楚国是最无辜的。自从楚怀王进入秦国后没能返回来，楚人可怜思念直到如今，所以楚南公说‘楚虽三户、亡秦必楚’。现在陈胜起义不拥立楚王后人而自立为王，那么局势必然不长久。现在将军你起于江东，楚国的将领争相依附于你，是因为认为你们项氏家族世世代代是楚国的将领，最后肯定会拥立楚王后人的。”
项梁采纳了他的建议，在民间找到了楚怀王的孙子熊心。当时他在替人牧羊，项梁就将他立为楚王，依然称楚怀王，同时立当初的东阳令史陈婴为楚国的上柱国，封地五县，和楚怀王一起建都于盱台县，居于后方。项梁自号为武信君，掌握楚国的全部武装出征反秦。
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