从抗抑郁药所致性功能障碍的角度谈药物选择的科学与循证。

性功能障碍（Sexual Dysfunction，SD），既是抑郁症的症状之一，也是抗抑郁药所致常见的不良反应[1]。但因为患者对此的回避性，导致临床关注不够，成为抑郁患者的难言之隐。

抗抑郁药治疗期间的性功能障碍(Treatment-emergent sexual dysfunction)可影响性功能的各期。在男性，表现为射精延迟、勃起机能障碍。在男性和女性都有可能出现性欲减退、性快感缺失[2]。严重影响了患者的生活质量，也增加了治疗的不依从性。而停药或继续服药忍受性功能障碍，都可能加重继发的抑郁和焦虑情绪[3]。

研究指出，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）药物治疗期间性功能障碍发生率较高（50%~70%）。而主要增加去甲肾上腺素或多巴胺摄取，以及5-HT2受体拮抗剂等药物对性功能几乎没有负面影响[3]。

具体而言，阿戈美拉汀性功能障碍的发生率最低，阿戈美拉汀50mg/d在健康成年男性中性功能障碍的发生率仅4.8%[3]，安非他酮出现性功能障碍的机会也相对较少18%（舍曲林和氟西汀约为27%）[5]，其次是米氮平[6,7]。帕罗西汀引起性功能障碍的发生率最高（61%）[5]，其次是文拉法辛（60%）和度洛西汀（46%）[3]。TCAs和MAOIs影响性周期的所有三相，而SSRIs和SNRIs更多影响的是性高潮，较少影响性欲和性唤起。常用抗抑郁药物所致性功能障碍的发生率由高到低排序如下：

TCAs≈MAOIs＞帕罗西汀＞文拉法辛＞度洛西汀＞舍曲林≈氟西汀＞米氮平＞安非他酮＞阿戈美拉汀。

01

抗抑郁药所致性功能障碍的神经生化机制

●血清素

血清素对性欲的唤起和高潮的兴奋都有一定程度的抑制。因此，凡是引起血清素升高的药物（如SSRIs/SNRIs），都会导致某种程度的性功能障碍[3]。目前认为SSRIs阻断了下丘脑侧部的5-HT受体的再摄取，导致脑内5-HT的浓度升高。

动物模型研究发现，对不同受体及亚型的阻断会对性行为产生不同的影响，刺激 5-HT1A会降低性欲唤起和兴奋的阈值，而对 5-HT1B 、5-HT2 (包括 5-HT2A 和 5-HT2c)和5-HT3则会产生抑制作用。药物因对不同的5-HT受体亚型类型作用的差异，其性功能障碍的发生率也略有不同。

●多巴胺

多巴胺可以增加性冲动和性欲，也可以通过下丘脑的神经元和脊髓的副交感神经核团影响勃起。同时，多巴胺还是泌乳素释放的抑制因子。由SSRIs药物引起的高泌乳素水平会降低性欲，而多巴胺的释放则可以对抗这一抑制作用[3]。

●一氧化氮

NO是引起阴茎勃起的重要物质，最近有研究发现某些SSRIs可影响一氧化氮合酶的活性[3]。

02

抗抑郁药所致性功能障碍的处理

●自然消退

如果发生在治疗初期，可以先观察一段时间，看是否能自然消退，但一般需要等待数周。问题也有可能会持续整个治疗期[8]。

●减少抗抑郁药剂量

抗抑郁药引起的性功能障碍具有剂量依赖性，逐步减少剂量可能有利于有些患者，特别是同时伴有其它不良反应的患者[8]。

●间隔用药

所谓间隔用药，是指在治疗期间停药2~3天，以便进行预期的性生活，然后继续用药。舍曲林、帕罗西汀间隔用药取得了较好的效果。但氟西汀因半衰期长，即使停药48小时，也无法提高性功能[8]。

●合并用药

小样本的临床研究发现，同时服用针对性的药物(西地那非、安非他酮、丁螺环酮、米氮平、金刚胺、银杏叶等)，有助于改善抗抑郁药引起的性功能障碍。但这类研究缺乏系统性的数据支持[7]。

●换抗抑郁药

由于抗抑郁药物引起性功能障碍的发生率高，转换另一种抗抑郁药自然成为了普遍的选择。研究表明，转换成安非他酮、米氮平、阿戈美拉汀都是不错的选择[8]。

值得注意的是，减药或者间隔用药都需要在患者已获得抗抑郁疗效的基础上进行，且需要警惕可能的复燃。合并用药也可能带来额外的用药负担。换药仍是临床常用的选择，不过需要医生谨慎评估风险与收益。例如，36%换成安非他酮的患者，在换药后终止了安非他酮的使用。部分原因是因为安非他酮不能有效地控制抑郁症状，或者产生了新的不良反应，比如震颤、激越[8]。而米氮平也因为其抗组胺效应产生过度镇静、肥胖等问题导致耐受性低。

03

阿戈美拉汀抗抑郁疗效好，性功能障碍的发生率较低

阿戈美拉汀抗抑郁起效快，与文拉法辛疗效相当，但其安全性和耐受性却显著优于文拉法辛[9]。因其主要激动褪黑素MT1、MT2受体，同时拮抗5-HT2C受体。但其对5-HT受体的作用相对单一，对血清素升高引发的性功能障碍影响较少[10]。

一项纳入99例健康成年男性的RCT研究，比较阿戈美拉汀25mg/d 、50m/d、帕罗西汀20mg/d与安慰剂对性功能的影响，为其观察8周，使用PRSEXDQ-SALSEX(the Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Salamanca Sex Questionnaire )量表评分。

结果显示：

  • 以出现任一项性功能障碍的发生率作为观察指标，阿戈美拉汀25mg/d 和50m/d两组的发生率分别是22.7%和4.8%。帕罗西汀20mg/d组和安慰剂组的发生率是85.7%和5.7%。

  • 以出现中至重度性功能障碍的发生率作为观察指标，阿戈美拉汀25mg/d 和50m/d两组的发生率分别是4.5%和4.8%。帕罗西汀20mg/d组和安慰剂组的发生率是61.9%和0%。其中，阿戈美拉汀两组与安慰剂组无统计学对比意义[2]。

综上，保证抗抑郁疗效同时避免药物的副作用是精神科临床医生们面临的两难选择。尽管 SSRIs、SNRIs是抗抑郁疗效较好的药物，但它们性功能障碍的发生率高，严重影响了患者的生活质量。

临床医生在治疗过程中需谨慎评估风险与获益，主动询问患者的性功能状况和需求，在开始治疗前共同讨论患者对治疗的期待，对药物不良反应的可接受度，选择个性化的用药方案。

如果是本身存在性功能障碍的患者，或者在抗抑郁治疗过程中出现药物导致性功能障碍的患者，可推荐阿戈美拉汀、安非他酮、米氮平。其中，阿戈美拉汀抗抑郁起效快，对性功能的影响与安慰剂相当，在无肝功能异常风险的情况下，可推荐作为伴有性功能障碍抑郁症患者的首选。

专家简介

郑文静

医学硕士，广州医科大学附属脑科医院情感障碍科主治医师、广州医科大学精神卫生学院临床精神病学教研室秘书。

参与多项国家级、省级在研课题，作为项目负责人主持市课题1项。研究方向：心境障碍的自杀评估与干预，儿童青少年的社会认知。

参考文献

[1]Howland RH. A Benefit-Risk Assessment of Agomelatine in the Treatment of Major Depression[J]. Drug Safety, 2011,34(9):709-731.

[2]Montejo AL, Prieto N, Terleira A, et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers. An 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale[J]. Journal of Psychopharmacology, 2010,24(1):111-120.

[3]叶萌, 房茂胜. SSRI抗抑郁药相关的性功能障碍与治疗[J]. 国外医学.精神病学分册, 2005(02):91-93.

[4]Compton, MT, Miller, AH (2002) Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull 36: 143–164.

[5] Balon R, SegravesRT. Survey of treatment practices for sexual dysfunction(S) assiated with anti·depressants[J]. J Sex Marital Ther, 2008, 34:353-365．

[6]Montejo A, Llorca G, Izquierdo J, eta1. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multi-center study of 1022 outpatients[J]. J Clin psychiatry, 2001, 62:10-21．

[7]Wemee U, Northey S, Bhuga D. Antidepressants and sexual dysfunction[J]. Acta Psychiatr Scand, 2006, 114: 384—397．

[8] 靳颖华. 抗抑郁药引发的性功能障碍与治疗[J]. 首都医药, 2007(18):14.

[9]A Double-Blind Comparison of Sexual Functioning, Antidepressant Efficacy, and Tolerability Between Agomelatine and Venlafaxine XR[J].

[10] Meston CM ,Frohlich PF. The neurobiology of sexual function. Arch Gen Psychiatry, 2000；57: 1012-1030

阿戈美拉汀治疗成人抑郁症 医疗保健专业人士信息

以下内容相关建议：

-监测肝功能

-与强效CYP1A2抑制剂的相互作用

阿戈美拉汀概述

阿戈美拉汀于2009年2月在欧洲注册，自2011年4月以来在中国用于治疗成人抑郁症。

阿戈美拉汀和肝毒性风险

阿戈美拉汀的上市后肝损伤报告，包括肝功能衰竭（少数几例存在肝脏风险因素的患者报告了死亡或肝移植）、肝酶高于正常上限值的10倍、肝炎和黄疸。多见于治疗开始的起初的几个月。肝损害的多为肝细胞性的，而在停用阿戈美拉汀后，这些患者的血清转氨酶水平通常会恢复正常。

肝功能监测建议

1. 如果发生以下情况，请勿使用阿戈美拉汀：乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者或转氨酶升高超过正常上限者。

2. 开始治疗前

  • 对有肝损伤危险因素的患者，应在仔细权衡获益和风险后处方阿戈美拉汀：肥胖／超重，非酒精性脂肪肝，糖尿病，酒精使用障碍／或大量酒精摄入，正接受可能引起肝损害的药物。

  • 检查患者的肝功能检测值，开始治疗前，应对所有患者进行基线肝功能检查：ALT和／或AST基线值超过正常上限的患者不应该开始阿戈美拉汀治疗。

3. 为您的患者处方肝功能检查（ALT/AST）：增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查；对于血清转氨酶升高的患者，应在48小时内重复检查其肝功能。

4. 治疗期间：如果出现下述情况，应立即停用阿戈美拉汀：

  • 出现任何提示有潜在肝损伤的症状或体征的患者（如尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏），

  • 血清转氨酶升高超过正常上限值。

停用阿戈美拉汀后应重复进行肝功能检查直至血清转氨酶水平恢复正常

5. 告知您的患者：肝功能检查的重要性以及，警惕肝损伤的体征和症状。

6. 提醒：如出现以下情况该怎么办：

  • ALT和／或AST升高>正常上限值→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

  • 肝损伤的体征和症状*→立即停止治疗，重复血液检查直至正常

*尿色深、大便颜色浅、皮肤／巩膜黄染、右上腹部疼痛、新出现的持续无法解释的疲乏

与CYP1A2强效抑制剂的相互作用

1. 禁止阿戈美拉汀与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明、环丙沙星）同时使用。

2. 阿戈美拉汀主要经细胞色素P450 1A2 （CYP1A2）（90%）和CYP2C9/19（10%）代谢。与这些酶有相互作用的药品可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。氟伏沙明是强效CYP1A2抑制剂和中度CYP2C9抑制剂，可显著抑制阿戈美拉汀的代谢，导致阿戈美拉汀暴露增加。

3. 体内研究，阿戈美拉汀对CYP450同工酶没有诱导作用。阿戈美拉汀对CYP1A2酶（体内）和其他CYP450（体外）没有抑制作用。因此，阿戈美拉汀不会改变经CYP450代谢的药物的暴露量。

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