新药是如何诞生的？

类风湿关节炎（ RA ）是常见的自身免疫性关节病之一，患者主要表现为慢性关节疼痛及功能损伤。其发病机制复杂，具有高度异质性。

改善病情的抗风湿药物（DMARDs）是RA的主要治疗药物之一，可以调节RA患者细胞和体液免疫、阻止关节损伤的放射学进展，有效控制RA病情的发展。近年来，DMARDs的基础及临床研究均有重要进展，新型DMARD、生物及靶向DMARDs不断涌现，极大地推进了RA治疗领域的发展。

艾拉莫德（IGU）是由我国自主研发的、用于治疗RA的DMARD，临床研究和实践均已证明其可显著改善RA患者的症状病情，有利于长期使用。我们知道，创新药物的研发之路是一条机遇和挑战并存的道路，那么，艾拉莫德是如何突出重围，一路通关的呢？

01

NSAID？否认三连——IGU：“我是新型DMARD”!

IGU的分子结构（图1）[2]与尼美舒利类似，属于甲磺酰胺家族。该家族中大部分成员为COX-2抑制剂。因此，最初研发时，IGU曾被认为可能是一种新型的非甾体抗炎药（NSAID）[1]。

图1：IGU分子结构示意图

1992年，日本学者Tanaka等首次报道IGU的抗炎作用时，认为其作用机制可能涉及PGE2代谢、缓激肽释放、COX-2的抑制以及IL-1、IL-6的生成 [3] 。然而，1995年的进一步研究却发现 [4] ，实际上IGU的作用机制明显不同于传统NSAIDs——IGU对COX-1无抑制作用，对COX-2的抑制作用也显著弱于吲哚美辛（图2） [4] ；类似地，近年仁济医院鲍春德主任团队的研究 [5] 也显示，IGU对COX-2活性的抑制作用微弱（24.9%），明显低于同等浓度的塞来昔布（97.8%）。因此，IGU并非NSAID！

图2：IGU和吲哚美辛（Indomethacin）对COX（COX-1和COX-2）活性的影响

那么，IGU的生命是否至此结束了呢？非也，实际上，随着研究的推进，IGU反而焕然新生，逐渐被证实是一个多靶点药物，除了抗炎镇痛之外，还具有全面的免疫调节和影像学保护作用。具体来说：

  • DMARD作用一：IGU具有全面的免疫调节作用。在细胞免疫方面，IGU可显著减少Th1、Th17、滤泡辅助性T（Tfh）细胞的数量以及相关转录因子和细胞因子水平，增加调节性T细胞（Treg）数量，进而调节T细胞及相关炎症因子介导的免疫平衡 [6-7] ；在体液免疫方面，IGU通过下调PKC/EGR1抑制B细胞的终末分化，导致免疫球蛋白分泌减少 [8] ；除此之外，IGU还能抑制经典的炎症免疫通路，如IL-17信号通路 [9] 、NF-κB信号通路 [10] 等。

  • DMARD作用二：IGU具有影像学保护作用。日本学者Ishikawa等研究了RA患者使用IGU治疗的影像学疗效[11]。结果显示104周时，52.0%（16例）的患者Genant改良评分（GSS）显示其影像学无进展。而K.Katayama团队在2020 EULAR年会上所展示的最新成果显示[12]：经csDMARDs治疗应答不佳的RA患者加用IGU治疗一年后，ΔmTSS年变化显著改善，由7.74降至0.57（P<0.0001），其中70.6%的患者达到了影像学的结构性缓解（ΔmTSS≤0.5）（图3）[11]。因此，IGU能有效抑制关节破坏的进展。

图3：EULAR最新研究结果中

RA患者经IGU治疗后一年的影像学进展

总而言之，多项研究证实IGU能够发挥抗炎、免疫调节及影像学保护的DMARD作用，同时在2015年亚太风湿病学会联盟（APLAR）和2018年中国RA诊疗指南 [13] 中，IGU作为一种新型抗风湿药，和MTX、LEF、SASP等DMARDs一并被列入推荐意见中，其使用可改善RA患者的病情、慢性病程及预后，因此，IGU是一种新型DMARD！

02

从I期研究到上市，历经“多重考验”，无往不胜

药品上市前需要经过三期临床试验的“考验”，IGU当然也不例外。IGU的三期临床研究为其药效和风险评估提供了可靠的数据支撑，我们来了解下其“历练之路”吧~

1

I期临床研究[14]

初步探究IGU的临床药理学及人体安全性。结果显示，IGU符合一室模型的药代动力学特性，口服治疗剂量后，于3.8～4.7小时达血药浓度峰值，其生物利用度不受食物影响。而人体安全性检测则未见任何异常。

2

II期临床研究[15]

由上海仁济医院鲍春德教授牵头展开，280例活动性RA患者被随机分配至安慰剂组或不同剂量的IGU组（25mg/d和50mg/d），治疗24周后评估IGU疗效并观察相关安全性指标。结果显示用药6周后，IGU组的ACR应答率显著高于安慰剂组（P<0.05），且疗效随时间推移而逐渐增高（图4）[15]；其红细胞沉降率（ESR）等其他临床指标改善程度差值在组间比较均有统计学意义（表1）[15]，同时IGU组耐受性良好。说明IGU治疗RA具有显著的疗效和良好的安全性。

图4：II期临床研究

各组符合ACR20和ACR50的患者比例变化

表1：II期临床研究中

各组实验室指标较基线的变化值（0-24周）

3

III期临床研究

在II期研究的基础上，进一步扩大样本，确证了IGU的治疗作用。

1）中国III期临床研究[16] ：由鲍春德教授牵头展开，入组489例RA患者，研究设计如图5 [16] 所示。

图5：中国III期临床研究设计

研究结果表明，在治疗第24周时，IGU高剂量组的ACR20应答率（63.8%）显著高于IGU低剂量组（50.9%），且与MTX组（62.0%）相近（图6） [16] ，说明IGU高剂量组较低剂量组疗效更优，而与MTX组疗效相当；在IGU治疗组中，主要不良事件包括皮肤、肠胃症状及一过性肝酶升高，未发现有明显的心血管不良事件和胃肠道溃疡，且IGU治疗组的副作用通常比MTX组更少、更温和。

图6：中国III期临床研究中

各组在4-24周期间ACR20比例

2)日本III期临床研究[17] ：纳入376例RA患者，研究周期为28周，主要研究目的是比较IGU与柳氮磺胺吡啶（SASP）的疗效和安全性，其研究设计如图7 [17] 所示。结果显示，IGU组的ACR20应答率与SASP组相当，分别为63.1% vs 57.7%，说明IGU治疗RA的疗效并不劣于SASP。IGU在开始治疗后的8周内显现其疗效，不良反应发生率与SASP组并无显著差异。

图7：日本III期临床研究设计示意图

表2：各组ACR20应答率 [17]

在以上三期临床研究中，IGU与安慰剂、MTX以及SASP进行了疗效和安全性的对比，结果显示，IGU（50mg/d）在治疗RA中能发挥显著疗效，其疗效显著优于安慰剂、与MTX和SASP疗效相当；治疗期间，安全性良好。

4

上市后临床研究

1）适应症内

在其上市后，各类临床研究，如IV期临床试验、Tranmod研究等 [18-24] 也陆续展开，进一步夯实了其临床数据基础。

日本学者Tsuneyo Mimori等人展开的IV期临床研究 [18] 证实，在RA长期治疗安全性良好。不良反应（ADR）在治疗开始后大约4周达到高峰，而后ADR发生率随时间推移而呈下降趋势（图8） [18] 。

图8：日本IV期临床研究中

IGU治疗52周内总体不良反应发生率随时间的变化

此外，多项研究证明，IGU联合MTX [19] 或生物制剂 [21] 治疗RA可发挥良好疗效：单用MTX不能完全缓解的活动性RA患者，在联合IGU治疗后，ACR20/50/70应答率和DAS28-CRP均显著改善、RF以及免疫球蛋白IgG/IgM/IgA的生成显著降低，说明IGU长期联合MTX治疗至52周是有效的；而对托珠单抗（TCZ）及TNF抑制剂（TNFi）应答不足的RA患者，联合IGU后可明显降低其疾病活动度（CDAI），并改善患者功能活动指标（mHAQ）。

2）适应症外探索

除已获批的适应症RA外，研究者们也在积极探索IGU的其他适应症，如干燥综合征（pSS） [23] 和难治性狼疮肾炎（LN） [24] 。目前这些研究已取得初步成果：如北京协和医院陈华主任的研究发现，IGU单药治疗早期pSS患者，可显著改善其疾病活动度（ESSDAI）、降低IgG和RF水平（图9） [22] ，且安全性良好。这说明，IGU具有治疗早期pSS的潜力，有望成为其患者新的用药选择。

图9：IGU治疗早期pSS，患者的ESSDAI、IgG和RF水平得到改善

医学探索永无止境，研究者们并不满足于此。在强直性脊柱炎（AS）、IgG4相关性疾病（IgG4-RD）以及骨关节炎（OA）等适应症外的重大疾病领域，IGU的更多功能和疗效正在被挖掘，目前已积累了一定的临床数据有待发表。

IGU上市后，从适应症内到适应症外，各项研究如火如荼地展开。从多方面探究了IGU的临床应用潜力，证明了IGU联合、长期治疗的优势所在，同时也在尝试拓展其可能的新适应症，为更多的患者和医生带去新的选择。

下表汇总了其中部分的代表性研究，以供读者参阅：

表3：IGU上市后主要临床研究列表 [18-24]

03

12年磨一剑，今朝露锋芒

IGU是有效缓解RA患者疾病活动度及长期维持RA病情的新型DMARD。经过临床研究和实践的摸索验证，它被证实是活动性RA患者联合治疗的优选，也是RA长期维持治疗的选择之一。

IGU作为具有我国完全自主知识产权的抗风湿类新药。创新路漫漫，从立项研究、临床试验、到最后新药获批，其研发历程跨越了12年（1999-2011）：

图10：IGU研发历程

2011年-2012年8月，IGU相继在中国和日本上市。其上市对于治疗和控制RA具有极为重要的意义，更是我国防治RA药物开发工作的里程碑。目前，全国范围内已有数十万患者使用IGU，其疗效和安全性深得医患好评。

04

小结

新药研发之路是一条艰难而漫长的道路，历时久、投入大、风险高。IGU的研发，从立项到上市，经过了整整12年。作为抗RA的1.1类新药，IGU在三期临床研究中充分展现出了其显著疗效和良好的安全性，并在上市后的各项研究中尽显其优势：无论是联合治疗，还是长期治疗，其起效较快、疗效明确、安全性好。随着IGU相关临床研究不断地开展和深入，我们对RA的诊疗、IGU的应用日臻成熟，将有更多的患者从中获益。

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