北京时间2020年09月17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了备受瞩目的RATIONALE 304研究（NCT03663205）的详细结果，研究结果显示，相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗治疗可显著延长无进展生存期（PFS），成为晚期非鳞NSCLC一线治疗又一新的选择。对于晚期非鳞NSCLC一线治疗，如何选择最佳的免疫治疗策略备受广大肺癌医生关注。

中国医学论坛报特邀RATIONALE 304研究的Leading PI——上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授带来RATIONALE 304研究解读与非鳞NSCLC一线免疫治疗的运筹决策。

陆舜教授

主任医师，教授，博士生导师，上海胸科医院肿瘤科主任，上海肺部肿瘤临床医学中心主任 国务院特殊津贴获得者, 上海市领军人才，上海市优秀学术带头人 国家科技部重点专项首席专家 国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员 IASLC官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委 中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 国家食品药品监督管理局新药评审专家 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员 中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员 中国抗癌协会姑息治疗委员会委员 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员 上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员 上海市医学会理事 上海市医学会肿瘤学会主任委 上海市医师协会肿瘤科分会副会长 肿瘤内科规培组长 上海市抗癌协会理事

方兴未艾：晚期非鳞NSCLC一线免疫治疗多种策略取得成功

免疫治疗开启了晚期非鳞NSCLC治疗的新时代，免疫单药治疗和免疫联合化疗等多种策略取得成功，极大地改善了晚期非鳞NSCLC患者的生存。

继RATIONALE 307在鳞癌领域取得了令人振奋的阳性结果后，RATIONALE 304研究在非鳞癌领域也证实了替雷利珠单抗的有效性与安全性。至此，替雷利珠单抗成为首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。

再添新证：聚焦中国人群的RATIONALE 304研究取得成功

RATIONALE 304研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类对比单纯培美曲塞/铂类一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究。中期分析结果显示：在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗，可显著改善PFS（IRC评估：P=0.0044; HR=0.645 [95% CI: 0.462, 0.902]; 中位PFS: 9.7 月 vs 7.6 月），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95% CI: 50.6, 64.0）， 中位DoR达8.5个月（95% CI: 6.80, 10.58）。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，且没有发现新的安全性信号。

除RATIONALE 304以外，还有多个免疫联合化疗的III期研究取得了成功，包括KEYNOTE189、IMpower130、ORIENT11、Camel等。需要注意的是，由于各临床研究的纳入人群、基线不完全相同，横向比较需谨慎。特别是与免疫治疗预后密切相关的PD-L1表达水平，各研究PD-L1表达水平人群分布比例存在差异，其中RATIONALE 304研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平接近。

运筹决策：晚期非鳞NSCLC免疫治疗策略的探讨

如何选择最佳的免疫治疗策略是晚期非鳞NSCLC治疗面临的问题——免疫单药治疗还是免疫联合化疗？这些治疗策略各有其优势，也各有其风险，目前基于PD-L1表达水平的策略选择在指南和临床实践中被广泛采用。

PD-L1高表达非鳞NSCLC一线治疗策略选择

多种治疗策略均有获益，需权衡利弊，个体化地选择治疗方案。免疫联合化疗较免疫单药可带来更大的PFS获益，且可消除早期的生存曲线交叉；联合治疗模式，免疫治疗和化疗的不良反应谱不同，不会叠加。

PD-L1阳性非鳞NSCLC一线治疗策略选择

免疫单药治疗获益生存获益有限，免疫联合化疗策略可进一步扩大获益至PD-L1阳性患者。

PD-L1阴性非鳞NSCLC一线治疗策略选择

免疫单药治疗缺乏阴性人群数据，目前仅免疫联合化疗策略仍可带来生存获益。

RATIONALE 304研究显示替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类在PD-L1≥1%和<1%的人群PFS获益均优于单纯培美曲塞/铂类化疗，提示替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类一线使用可以不限制PD-L1的表达水平。同时我们发现，PD-L1 ≥50%和≥1%的人群较<1%的人群PFS获益更大，验证在非鳞NSCLC中PD-L1表达水平能够预测替雷利珠单抗联合培美曲塞/铂类的疗效。

PD-1表达水平是目前晚期非鳞NSCLC免疫治疗策略选择的重要参考依据，但离精准免疫治疗的目标仍很遥远。随着免疫治疗的蓬勃发展，越来越多的治疗药物、治疗策略不断涌现。在未来，更精准的个体化治疗，更优选的联合策略、更准确的生物标记物仍需我们不断探索。