撰文 | Leon
责编 | 十一月
9月6日上午10点，未来科学大奖科学委员会在北京召开新闻发布会，宣布了“生命科学奖”、“物质科学奖”和“数学与计算机科学奖”三大奖项的获奖人。
（图源：FuturePrize.org未来科学大奖主办单位）
2020生命科学奖获奖人为哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋教授以及上海交通大学瑞金医院的王振义院士，以“表彰他们发现三氧化二砷和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用。”
上一期，我们给大家分享了张亭栋教授与三氧化二砷（俗称砒霜）研究的故事（详情请见BioArt报道：人物·轶事 | 张亭栋与三氧化二砷的故事）。对于急性早幼粒细胞白血病的治疗，三氧化二砷和全反式维甲酸可谓是药物协同作用的绝佳例子。接下来，让我们一起回顾王振义院士对全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病研究所做出的杰出贡献。
曾经凶险的急性早幼粒细胞白血病
作为急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的一种，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）首次于1957年被挪威的血液学家Hillestad发现【1】。1959年，法国巴黎的圣路易斯医院（Saint Louis Hospital）的Jean Bernard等人对APL做了更详细的描述，给出了该疾病的完整定义以及APL与早幼粒细胞增殖之间的关系【2】。
急性早幼粒细胞白血病病人的骨髓中积累了大量不成熟的白细胞——早幼粒细胞。早幼粒细胞的过度积聚会导致患者缺乏正常的白细胞、红细胞和血小板，从而引发许多症状，包括脸色苍白、瘀伤、疲劳以及鼻子和牙龈的出血。那时候，APL还是一种很罕见的白血病，化疗是主要的治疗手段，患者的5年存活率只有10%到15%。
维甲酸：从痤疮到白血病
早在上世纪80年代初就有研究发现，一种常用于治疗粉刺痤疮的药物——维甲酸（也叫维A酸）可以促进早幼粒细胞的终末分化【3】。但是，随后的研究指出，无论是异维甲酸（13-cis-retinoic acid，Isotretinoin），还是乙酯类维甲酸（ethyl ester retinoid，Etretinate），它们对APL细胞的效果都不如全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）【4，5】。
各种维甲酸的同分异构体【6】
1985年，以王振义为首的上海科学家来到了法国巴黎举行了一次会议。当时，王振义的学生陈竺正在巴黎的圣路易斯医院攻读博士。会后，王振义实验室开始与圣路易斯医院的Laurent Degos实验室展开密切合作，研究应用维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病。
王振义团队（图源：《王振义传》）
“上海方案”：从中国走向世界的白血病疗法
1987年，上海瑞金医院的王振义实验室在《中华医学杂志》发表了他们的小规模临床研究，6名APL患者接受了全反式维甲酸治疗，所有病人的病情均得到完全缓解【7】。这是世界上首次报道的使用全反式维甲酸治疗APL的案例。此外，研究人员还发现，全反式维甲酸可以在体外促进早幼粒细胞的成熟。值得注意的是，当时人们还没有任何关于维甲酸受体的认识。换句话说，全反式维甲酸的使用先于维甲酸受体的发现。
紧接着，1988年王振义课题组在Blood杂志发表了题为Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia的论文，单独使用全反式维甲酸的24名APL患者中，23例患者实现了完全缓解并且没有发现凝血功能异常或骨髓抑制的迹象【8】。该论文已经被引用了超过1800次，并被选入Blood杂志70周年纪念系列。
1990年，上海的科学家们把全反式维甲酸提供给了法国的Laurent Degos团队，他们的临床研究进一步证实了全反式维甲酸对APL患者的疗效【5，9，10】。第二年，在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的一项研究中，接受全反式维甲酸治疗的11名APL患者中，9人得到完全缓解【11】。全反式维甲酸对APL的疗效逐渐受到了世界医学界的认可。从此以后，王振义的学生陈竺及陈赛娟开始参与APL的生物学和临床研究，并且对APL的发病机制、生物学特性以及治疗手段等方面的研究做出了卓越贡献。
分子机制研究表明，全反式维甲酸并没有直接杀伤癌变的细胞，而是诱导恶性细胞转化为了无害的细胞。
王振义团队的研究没有停下脚步。他们发现，部分APL患者在接受了全反式维甲酸治疗后病情复发。1994年，他们与哈尔滨医科大学的张亭栋教授取得了联系，彼时的张亭栋教授正在研究三氧化二砷（俗称砒霜）对APL的治疗作用。王振义课题组发现，对于这部分APL复发的患者，三氧化二砷可以起到很好的疗效。该研究于1997年发表在Blood杂志，全反式维甲酸和三氧化二砷的联合疗法也被世人称为“上海方案”【12】。
三氧化二砷和全反式维甲酸的协同作用【6】
百年树人：“一门四院士”的传奇
除了上文提到的陈竺院士及其妻子陈赛娟院士（同为1978年招收的硕士研究生）（详情请见BioArt报道：生物科研圈的小浪漫），王振义的得意门生还有上海交通大学教授陈国强院士，他们都曾经对白血病的基础与临床研究做出了杰出贡献，如今仍然活跃于科研一线。
院士伉俪陈竺和陈赛娟夫妇两人在白血病研究领域做出了杰出贡献
附陈竺、陈赛娟以及陈国强院士的最新研究成果：
蒙国宇/陈竺团队发表以PML为核心的抗肿瘤新策略综述
Cancer Cell | 赵维莅/陈赛娟/黄金艳合作揭示NK/T细胞淋巴瘤的致病分子机制
Nat Comm | 沈少明/陈国强合作报道FBXO22降解核PTEN促进肿瘤发生
NCB | 陈国强组报道肿瘤抑制蛋白PTEN翻译变异体的促肿瘤效应
参考文献
1. HILLESTAD LK. Acute promyelocytic leukemia. Acta Med Scand. 1957;159(3):189-194.
2. BERNARD J, MATHE G, BOULAY J, CEOARD B, CHOME J. Schweiz Med Wochenschr. 1959;89:604-608.
3. Breitman TR, Collins SJ, Keene BR. Terminal differentiation of human promyelocytic leukemic cells in primary culture in response to retinoic acid. Blood. 1981;57(6):1000-1004.
4. Chomienne C, Balitrand N, Cost H, Degos L, Abita JP. Structure-activity relationships of aromatic retinoids on the differentiation of the human histiocytic lymphoma cell line U-937. Leuk Res. 1986;10(11):1301-1305. doi:10.1016/0145-2126(86)90337-1
5. Chomienne C, Ballerini P, Balitrand N, et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemias. II. In vitro studies: structure-function relationship. Blood. 1990;76(9):1710-1717.
6. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood. 2008;111(5):2505-2515. doi:10.1182/blood-2007-07-102798
7. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. All-trans retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia. Report of 6 cases. Chin Med J (Engl). 1987;100(12):949-953.
8. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1988;72(2):567-572.
9. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al. All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood. 1990;76(9):1704-1709.
10. Degos L, Chomienne C, Daniel MT, et al. Treatment of first relapse in acute promyelocytic leukaemia with all-trans retinoic acid. Lancet. 1990;336(8728):1440-1441. doi:10.1016/0140-6736(90)93135-c
11. Warrell RP Jr, Frankel SR, Miller WH Jr, et al. Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all-trans-retinoic acid). N Engl J Med. 1991;324(20):1385-1393. doi:10.1056/NEJM199105163242002
12. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood. 1997;89(9):3354-3360.
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