ECMO的抗凝管理很重要！

在第四届东方呼吸病学术会议上，来自复旦大学附属华山医院呼吸与危重症医学科的李圣青教授向大家介绍了危重症新冠肺炎患者体外膜氧合（ECMO）的应用和静脉血栓栓塞症（VTE）的防治。

李圣青教授作为华山医院第四批援鄂医疗队队长，参与了不少危重症新冠肺炎患者的救治，对ECMO在重症新冠肺炎患者中的临床应用有着丰富的经验。此外，李圣青教授作为中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组委员，对于新冠肺炎患者的VTE防治也有深入的研究。

ECMO在ARDS的临床应用

首先，李圣青教授向大家介绍了ECMO救治ARDS患者的基本原理。

ECMO-提供心肺支持

  • 有效的改善低氧血症，可实现有效呼吸、循环支持；

  • 避免长期高浓度吸入所致的氧中毒，避免机械通气所致的气道损伤；

  • 长期支持性灌注为心肺功能恢复赢得时间；

  • 联合CRRT实现水电解质的可控性调节。

（图1 ECMO的基本原理）

ECMO的适应症

  • 心脏指数＜2 L/ （m2·min）；

  • 在充分优化呼吸机参数和俯卧位通气的情况下，PaO 2 /FiO 2 ＜100 mmHg；

  • 机械通气出现气压伤。

了解了ECMO的基本原理及适应症后，我们再来看一下ECMO在救治ARDS方面的相关研究。

ECMO救治ARDS的相关临床研究-CESAR研究[1]

CESAR研究是第一个ECMO用于ARDS的随机对照研究，结果于2009年发表在Lancet杂志上。该研究入组了180例患者 （90例拟使用ECMO组和90例常规治疗组） ，其中ECMO组实际使用ECMO治疗68例。主要终点为6个月内的未死亡和严重致残的存活率，其他终点为机械通气时间、住院时间、使用ECMO的时间以及肺功能等。

研究结果显示，ECMO组存活率63% （57/90） ，对照组存活率47% （41/87）（RR=0.69，95%CI：0.05~0.97，P=0.03） 。

（图2 ECMO组的存活率高于常规治疗组）

由此得出结论，对于严重ARDS的患者，ECMO可提高患者无严重残疾的生存率。

ECMO救治ARDS的相关临床研究-EOLIA研究[2]

EOLIA研究于2018年发表在《新英格兰医学杂志》上，入组了249例ARDS的患者 （124例ECMO组和125例对照组） ，主要终点为60天死亡率，次要终点为治疗失效率 （死亡或者对照组病人转为ECMO） 、更长时间的死亡率、存活天数等，安全终点包括气胸、中风、插管部位感染、血栓形成、严重出血并发症、输血等。

研究结果显示，ECMO组死亡率35% （44/124） ，对照组死亡率46% （57/125）（RR=0.76，95%CI=0.55~1.04,P=0.09） ,对照组有35例治疗中转而使用ECMO，其中20例死亡 （57%） 、因出血而导致的输血 （ECMO:对照=46%:28%，95%CI=6~30） 、血小板减少 （ECMO:对照=27%:16%，95%CI=0~21） 、缺血性卒中 （ECMO:对照=0%:5%，95%CI=-10~-2） 。

由此得出结论，在非常严重的ARDS的治疗中，使ECMO的60天死亡率并不显著低于常规机械通气治疗 （紧急情况下可使用ECMO） 。

随着ECMO在ARDS患者中的广泛应用，国内关于ECMO治疗ARDS的指南和推荐意见也在不断更新。

①2006年中华医学会重症医学分会《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断治疗指南》[3]写道：

  • 建立体外循环后可减轻肺负担，有利于肺功能恢复；

  • 非对照临床研究提示，严重的ARDS患者应用ECMO后存活率为46%～66%；

  • RCT研究显示，ECMO并不改善ARDS患者预后；

  • 随着ECMO技术的改进，需要进一步的大规模研究结果来证实ECMO在ARDS治疗中的地位。

②2014年中华医学会呼吸病学分会《体外膜氧合治疗成人重症呼吸衰竭临床操作推荐意见》[4]：

  • 适应症

应综合考虑下列因素：疾病的潜在可逆性，原发病的严重程度及进展情况，合并症与并发症，社会-经济因素，管理经验与团队建设。

  • 禁忌症

没有绝对禁忌症，相对禁忌症为原发病可逆性小、具有多种严重的合并症与并发症、存在严重影响ECMO操作的社会-经济因素。

③2016年中华医学会呼吸病学分会《急性呼吸窘迫综合症患者机械通气指南（试行）》[5]

问题9：体外膜氧合 （ECMO） 是否可以应用于重症成人ARDS患者？

推荐意见：建议给予重度ARDS患者机械通气联合ECMO治疗 （弱推荐，中级证据质量） ；建议给予新型甲型H1N1流感所致重度ARDS患者机械通气联合ECMO治疗 （弱推荐，极低级证据质量） 。

ECMO在危重症新冠肺炎中的应用

在今年年初爆发的新冠肺炎疫情中，ECMO在重型/危重型新冠肺炎患者的救治中发挥了重要作用。国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第七版） 》 [6] 指出，对于重型/危重型患者，出现严重ARDS、俯卧位机械通气效果不佳者，如条件允许，应当尽快考虑ECMO。相关指征如下：

  • 在FiO2＞90%时，氧合指数＜80 mmHg，持续3-4小时以上；

  • 气道平台压≥35 cmH2O；

  • 单纯呼吸衰竭患者，首选VV-ECMO模式；

  • 若需要循环支持，则选用VA-ECMO模式；

  • 在基础疾病得以控制，心肺功能有恢复迹象时，可开始撤机试验。

李圣青教授向大家介绍了危重症新冠肺炎ECMO应用的国内数据初步分析结果，8例COVID-19患者在上海接受ECMO治疗，其中7例在心肺复苏期间接受VV-ECMO支持，1例接受VA-ECMO支持。

截止2020年3月25日，4例患者死亡 （死亡率50%）、 3例患者 （37.5%） 分别在支持22、40、47天后成功停用ECMO，但截至文章投稿时仍继续机械通气，1例患者仍在接受VV-ECMO治疗。

同济光谷华山重症ICU的ECMO应用

作为华山医院第四批援鄂医疗队队长，李圣青教授带队在同济医院光谷院区华山重症ICU救治了许多危重新冠肺炎患者。

李圣青教授指出对于每一位重型/危重型患者，都需要像呵护初生的婴儿一样精细化照护，MV/ECMO/CRRT等生命支持技术的关口应该前移，同时需要多学科协作救治。

接下来，李圣青教授向大家分享了同济医院光谷院区的有创机械通气和ECMO应用策略。

有创机械通气：

  • 适应症：无创通气2小时，PaO2/FiO2<150mmHg，尽快使用气管插管进行有创通气；

  • 模式：首选压力控制/支持模式：避免气压伤；常用压力支持-同步间歇指令通气（PSV-SIMV）模式；

  • 参数设置：根据患者的理想体重，采取保护性肺通气障碍，潮气量为4～6 mL/kg，平台压力不超过30 cmH2O，驱动压力低于15 cmH2O,根据最佳氧合法调节呼气末正压（Positive End Expiratory Pressure，PEEP）。

体外膜氧合技术（ECMO）：

  • 适应症：在充分优化呼吸机参数和俯卧位通气的情况下，如果PaO2/FiO2＜100 mmHg，应采用体外膜氧合（ECMO）；

  • 模式：V-VECMO是最常用模式，而V-AECMO适用于呼吸和心脏功能均受损的患者/

危重症新冠肺炎ECMO患者的抗凝管理

01危重症新冠肺炎凝血功能紊乱

新型冠状病毒 （COVID-19） 感染者中，入住重症监护病房 （ICU） 危重症患者相较于非入住ICU患者具有更长的凝血酶时间和更高的血浆D-二聚体水平，表明病毒感染重症患者的凝血功能紊乱。

ICU患者血浆肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 水平明显高于非ICU患者，凝血功能障碍和高炎症因子水平的相关性与之前的重度急性呼吸综合征冠状病毒 （SARS-CoV） 和中东呼吸综合征冠状病毒 （MERS-Cov） 感染患者相一致。

血液高凝状态也有助于病毒的免疫逃逸，微血栓的形成也可以促进病毒的全身多系统传播。

02新冠肺炎合并VTE的药物预防

普通肝素（UFH）

5000 U 皮下注射 8-12 h一次

低分子肝素（LMWH）

依诺肝素 40 mg 皮下注射 每天一次

那屈肝素 0.3 mL 皮下注射 每天一次

达肝素 5000 U 皮下注射 每天一次

磺达肝葵钠

2.5 mg 皮下注射 每天一次

新型口服抗凝药

利伐沙班 10 mg 口服 每天一次

阿哌沙班 2.5 mg 每天一次

03危重症新冠肺炎的预防性抗凝原则

  • LMWH：无抗凝禁忌症的危重症NCP患者应进行预防性抗凝治疗，低分子肝素（LMWH）是首选预防用药；

  • UFH：如患者存在轻度至中度肾功能不全，则可以适当减少LMWH用量，如存在重度肾功能不全，则禁用低分子肝素，而使用普通肝素，维持APTT正常上限1.5倍；

  • 机械预防：对于高出血风险患者，可以暂时采用机械预防措施，并在出血风险降低后立即启动药物预防。

04严格的精细化液体管理

  • 每天4 h上报累计出入液量，并采用床旁心超，人体成分分析仪 （BCM） 等无创手段动态评估容量水平；

  • 出现脓毒症休克则积极液体复苏，血压维持90/60 mmHg以上，容量达标前提下，维持出入量平衡状态；

  • 出现AKI后积极采用CRRT支持，强化容量控制；

  • 床旁下肢深静脉和超声检查发现早期VTE。

05危重症新冠肺炎患者ECMO的抗凝管理

  • ACT监测：取普通肝素实施抗凝操作，第2-4 h，需对全血活化凝血时间 （ACT） 复查一次，并依据检测结果对肝素用量调整，早期维持ACT目标值在140-160s，维持中期在160-180 s，维持后期在180-220 s。

  • APTT监测：每4 h监测APTT，维持APTT 60-80 s。

06危重症新冠肺炎患者下消化道出血的处理

  • 禁食禁水，留置胃管，停用抗生素、抗血小板药物；

  • 输血支持，维持血红蛋白70-90 g/L，有心功能不全者80-100 g/L；

  • 维持收缩压90 mmHg，有高血压病史患者，血管脆性差，需要严密监控收缩压 （过高的收缩压可能加重出血） ，限制补液量，维持较低静脉压；

  • 奥美拉唑40 mg bid，生长抑素6 mg+NS 50 mL维持12小时；如果出血量大，可以联合特利加压素1mg维持6小时；

  • 输注血浆200-400 mL/d；

  • 止血药：胃管内注入，凝血酶冻干粉2000 U+NS 20 mL q2h-q4h；静脉使用捷凝0.5 g qd-bid或对氨甲基苯甲酸 （PAMBA） 0.4-0.6 g qd；

  • 如果有明显的肝损，肝脏合成功能下降及PT延长的表现，可以使用凝血酶原复合物300U qd；若有纤维蛋白原降低，补充纤维蛋白原1.0-2.0/d。

专家简介

李圣青 教授

  • 医学博士，复旦大学附属华山医院呼吸科主任，教授/主任医师，博士生导师。2008年赴美国明尼苏达大学做博士后研究2年半，2011年初赴美国Rochester市Mayo医院进修半年。

  • 上海华山医院第四批援鄂医疗队队长

  • 全国抗击新冠先进个人；卫健委抗击新冠先进个人

  • 中国医师协会整合呼吸专业委员会委员

  • 中国生理学会呼吸生理专业委员会委员

  • 中华医学会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组委员

  • 上海医学会呼吸分会委员兼肺血管病学组组长

  • 上海康复医学会呼吸康复分会副主任委员

  • 主持国家自然科学基金课题面上项目5项

  • 主持国家重大新药创制子课题1项

  • 主持国家“十一五”科技支撑计划子课题1项

  • 主持军队2110重大课题1项

  • 发表肺栓塞、肺动脉高压和肺癌相关研究论文60余篇，其中SCI论文30余篇，最高影响因子23分。

  • 主编专著3部，参编专著6部。

  • 申请发明专利3项。

  • 主攻呼吸危重症、肺癌与肺血管病的临床与基础研究

参考文献：

1、Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure(CESAR):a multicentre randomised controlled trial.Lancet 2009;374:1351–63.

2、Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome.N Engl J Med.2018 Aug 30;379(9):884-887.

3、《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断治疗指南》

4、《体外膜氧合治疗成人重症呼吸衰竭临床操作推荐意见》

5、《急性呼吸窘迫综合症患者机械通气指南（试行）》

6、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》

本文首发：医学界呼吸频道

报道及审核专家：复旦大学附属华山医院呼吸科主任 李圣青教授

本文报道：OCRM2020报道小组-小布

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