妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是一类与妊娠相关的恶性肿瘤，化疗是GTN的主要治疗方法，但患者对化疗耐药或肿瘤复发后，尚缺乏有效的治疗手段，诊治难度较大，因此临床对于新策略、新药物的探索始终未曾停止。

2020年9月10日~13日，2020 国际妇科肿瘤协会（IGCS）年会在线上隆重召开，一项由北京协和医院向阳教授团队开展的“卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗耐药/复发GTN的Ⅱ期临床研究”成果入选，在国际妇科肿瘤权威学术舞台展示中国原研药物——程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗和抗血管生成靶向药物阿帕替尼的有效性和安全性，也展示了中国肿瘤专家学者的智慧和风采。本报整理研究详情，并特邀向阳教授加以详尽点评，以飨读者。

专家简介

向阳 教授

北京协和医院肿瘤妇科中心主任、教授、博士研究生导师

首批协和学者特聘教授

主要学术兼职：

国际滋养细胞肿瘤学会执行主席

中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员

中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委

中华医学会妇产科学分会委员

北京医学会妇科肿瘤分会主任委员

北京医学会妇产科分会副主任委员

北京医师协会妇产科分会副会长

研究详情 | 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗耐药/复发GTN的单中心、探索性、单臂、前瞻性Ⅱ期临床研究

研究设计

本研究是一项由研究者发起的在北京协和医院滋养细胞疾病诊治中心进行的单中心探索性单臂、前瞻性研究，纳入至少经过两种及两种以上联合化疗方案失败的耐药/复发高危GTN患者，给予每2周一次200 mg卡瑞利珠单抗联合每日一次250 mg阿帕替尼治疗。疾病进展、毒性不耐受或患者要求停药则中止给药。研究的主要终点为客观缓解率（ORR），达到完全缓解（CR）的患者在完全缓解后继续维持本治疗方案6个月；次要终点包括持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性评估。治疗和随访期间主要以血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）作为评价指标。

研究结果

从2019年8月7日~2020年3月18日，研究共纳入20例耐药/复发GTN患者，数据统计截至2020年8月28日。在疗效方面，患者ORR为55%（11/20），其中CR率为50%（10/20），部分缓解（PR）率为5%（1/20），患者PFS尚未达到。在安全性方面，最常见的不良反应为中性粒细胞减少症（40%)，有12例患者在治疗期间发生了3/4级治疗相关不良反应，主要包括高血压、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高、中性粒细胞减少和手足综合征，治疗期间未发生与治疗相关的死亡。

研究中一例患者血清hCG水平变化趋势

研究结论

卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼在耐药/复发GTN的治疗中疗效良好且安全性可控，后续可扩大研究，并进一步探索疗效相关的预测性生物标志物。

研究者说 | 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼疗效显著，令人备受鼓舞

免疫治疗探索渐入佳境，

为GTN患者带来新希望

以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗已成为继外科手术、放化疗之后恶性肿瘤治疗的重要支柱。GTN原发于子宫，可经血行转移至肺、脑、肝脏等全身器官。国内常用的以5-氟尿嘧啶（5FU）或氟脲苷为基础的联合化疗和国外常用的EMA/CO方案的化疗可使GTN的治愈率达80%~90%，但仍有40%的耐药患者因缺乏有效的治疗手段而死亡。GTN的起源与病理和免疫密切相关，研究表明，PD-L1在所有GTN的病理亚型中广泛高表达，因此近年来相继有PD-1抑制剂治疗复发/耐药GTN的相关病例报道，均显示出较好的疗效。

联合治疗成果振奋人心，

不良反应安全可控

卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗耐药/复发GTN患者显示出的临床获益结果令研究者及患者倍感鼓舞，GTN肿瘤的免疫特性使得PD-1抑制剂治疗GTN的疗效显著好于其他实体瘤，因此，2018年FIGO肿瘤报告中将免疫治疗加入到高危GTN患者的补救治疗方案中，临床中亦有越来越多的耐药/复发GTN患者使用PD-1抑制剂治疗。本研究使用的卡瑞利珠单抗来自江苏恒瑞制药公司，该药于2019年5月上市，在前期研究中显示出值得肯定的临床获益，但同时有一个比较令人关注的皮肤毛细血管增生不良反应，因此联合靶向药物甲磺酸阿帕替尼在增强抗肿瘤效应的同时亦可以减轻患者皮肤毛细血管增生不良反应。虽然联合用药可使两种药物的不良反应相应增加，但总体不良反应的程度相对较轻，对症治疗均可控。

免疫联合靶向未来可期，

预测性生物标志物亟待探索

尽管PD-1抑制剂在耐药/复发GTN的治疗中疗效显著，但仍有患者对药物无反应而在治疗期间出现疾病进展，后续的临床研究可重点结合患者的病理组织和血液分子生物学指标研究来寻找可预测治疗反应的分子标志物。