FLAURA中国队列数据与全球FLAURA研究的OS获益一致。
FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于表皮生长因子受体基因突变的非小细胞肺癌患者（EGFRm+ NSCLC）的有效性与安全性。38.6个月的总生存期（OS）及18.9个月的无进展生存期（PFS），创造了史上最长单药生存获益记录。
FLAURA全球数据中亚裔和非亚裔组OS获益差异最大，但全球数据中仅含中国患者19例。此次FLAURA中国队列分析共计136例入组，可更好地为EGFRm+ NSCLC中国人群提供治疗的临床数据。
“医学界”有幸对话著名呼吸内科专家——中南大学湘雅医院呼吸科主任胡成平教授，为我们深度解读2020年ESMO会议公布的FLAURA中国队列数据，以及依据研究数据该如何对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物进行排兵列阵。
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依据真实世界研究指导临床治疗
▍奥希替尼是首个OS有显著统计学差异的EGFR-TKI
胡成平教授告诉我们：“2017年ESMO会议首次公布了FLAURA的PFS数据后，每一位临床医师都为这一充满希望的结果感到振奋。结果显示奥希替尼 vs 一代EGFR-TKIs的中位PFS为18.9个月 vs 10.2个月（HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P<0.001）[1]，对比于一代EGFR-TKIs组，奥希替尼组的PFS明显延长。2019年ESMO会议公布了FLAURA中位OS的数据，结果显示奥希替尼 vs 一代EGFR-TKIs的中位OS为38.6个月 vs 31.8个月 (P=0.046)[2]。同时奥希替尼也创造了史上最长单药PFS、OS生存获益的记录。”
图1. FLAURA研究全球数据的PFS与OS
▍FLAURA研究中国队列数据：奥希替尼延长OS达7.4个月，优于全球数据
EGFRm+NSCLC/ADC人群全球分布图显示亚洲人群占比为47%（5958/12819）明显高于欧洲地区15%（1527/10464）。对亚洲10个地区进行细分，发现中国人群的EGFRm+NSCLC/ADC居首位为48%（1403/2949）[3]。
依据中国EGFRm+NSCLC患者基数大以及人群特异性等特点，此次FLAURA研究对于中国队列数据的扩充无疑更好地为来自不同地区的人群提供了更适合当地人群特异性的研究结果，从而指导临床医师对EGFRm+ NSCLC的中国人群进行临床治疗。
图2. EGFRm+NSCLC/ADC人群全球分布图
胡教授指出，今年EMSO会议公布了中国人群的数据，截止于2019年6月25日共入组患者136例，其中奥希替尼单药组71例，一代EGFR-TKIs组65例。数据显示在中国人群队列中奥希替尼 vs 一代EGFR-TKIs的中位OS为33.1个月 vs 25.7个月，明显获益7.4个月。从绝对获益来看，OS优于全球对照组数据6.8个月，HR=0.85（95%CI：0.56-1.29），疾病死亡风险降低15%，具有OS获益趋势，因此奥希替尼在中国人群中也展示出了有意义的临床价值。
值得注意的是，FLAURA中国队列入组患者差，因为中国队列中纳入了更多基线情况更差的患者（中国队列和全球患者PS评分为1分的患者比例分别为90.1%和59%，L858R人群分别为49.3%和37.3%）。
“FLAURA数据与一代、二代TKI单药的既往研究数据纵向对比，其PFS与OS均显示出了最长的生存获益，这一结果也夯实了一线使用奥希替尼的临床依据，并且希望可以让更多的患者在今后的治疗中能够用上奥希替尼，并作为一线治疗。这一结果也坚定了临床医生药物使用的信心，并且鼓舞了临床医生在临床工作中更好地积累真实世界研究数据。”胡教授肯定了奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线应用中的地位。
EGFR-TKIs的排兵列阵：
考虑真实世界情况，建议一线使用奥希替尼！
▍FLAURA研究中国队列分析显示：2/3的患者无法在后线治疗中使用奥希替尼
胡教授表示：“对于EGFRm+NSCLC进行全程管理，既往临床医生习惯于‘1+3’模式（1代TKI耐药后序贯3代奥希替尼）或‘2+3’的模式（2代TKI耐药后序贯3代奥希替尼）。基于Gio Tag研究显著的PFS、OS获益，倾向于选择‘2+3’模式的医生相对更多。但是在今天公布的FLAURA研究中国队列数据中的二线治疗结果显示，无论是奥希替尼组（37%）还是一代EGFR-TKIs组（31%）都有接近1/3的患者没有进行后线治疗。并且在对照组中后续切换到奥希替尼组的人数为22（34%），因此对照组有将近2/3的患者没有机会后续使用到奥希替尼。基于这一来自中国临床实践而得来的真实数据，是否对可以对传统用药模式‘2+3’或‘1+3’进行改变呢？”
FLAURA研究作为一代和三代TKI的“头对头”研究很好的回答了这一问题。研究中奥希替尼一线治疗EGFRm+NSCLC的PFS、OS显著优于一代EGFR-TKIs。同样，较以往一代EGFR-TKIs临床数据相比，对照组在FLAURA研究中也取得了较好的OS数据——长达31.8个月。这一结果或许与一代耐药患者后续交叉予以奥希替尼治疗有关。
图4. FLAURA二线治疗方式结构比例图
▍真实世界中奥希替尼后线应用的比例更低
AURA3研究是奥希替尼对比含铂双药化疗治疗一代EGFR-TKI进展后EGFR T790M+NSCLS患者的III期临床研究。 在“1+3”模式中，奥希替尼同样取得了明显生存获益，PFS与OS分别高于对照组5.7个月、4.3个月。在T790M+人群中OS提高近10.9个月，而对T790M-患者无明显受益。然而，2019世界肺癌大会（WCLC）研究分析显示真正完成"1+3"患者的比例其实只有25%，很可能更低。
Gio Tag对“2+3”模式分析了阿法替尼序贯奥希替尼，研究发现总人群的中位OS为41.3个月，中位治疗时间为28.1个月；2年生存率为80%。而从现有的数据来看，能真正完成"2+3"的患者比例似乎比"1+3"更少，只有不到10%，并且2代TKI涉及靶点较广，其不良反应明显比1代、3代更严重。
因此，对于EGFR-TKIs用药模式的选择需要联合基因突变类型及检出率、药物可及性、病灶部位及患者体能情况综合考虑。奥希替尼耐药后，依据不同进展模式仍有机会继续使用奥希替尼。如在无症状缓慢进展、寡进展以及神经系统转移但症状稳定等情况。同时通过组织检测获得突变类型后仍可以选择性使用奥希替尼或者跨线EGFR-TKI治疗[4]。
总结
肺癌驱动基因的检测和相应靶向药物的应用，使得肺癌的治疗走上了以基因为导向的个体化治疗之路 EGFR-TKIs为EGFRm+肺癌患者带来的生存获益时间不断攀升，基于对各代EGFR-TKI的生存数据对比发现，一线使用奥希替尼疾病进展风险更低, 靶向治疗时间更长。此次ESMO大会上公布的FLAURA研究中国队列数据，为临床实践一线应用奥希替尼又增添了中国人群数据。
未来，我们还需要加强对肺癌患者TKIs用药的全程管理，在一线靶向药物耐药后，基于奥希替尼在后线治疗使用的患者比例较少的现实情况，“好药先用”的模式或许可以为患者带来更多的生存获益。
专家简介
胡成平教授
一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师
中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
湖南省呼吸疾病质量控制中心主任
中华医学会呼吸病学分会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
参考文献：
1. Soria, J.C., et al., Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 378(2): p. 113-125.
2. Ramalingam, S.S., et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.
3. Anita Midha, S.D., Rose McCormack, EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res, 2015. 5(9): p. 9.
4. Piper-Vallillo, A.J., L.V. Sequist, and Z. Piotrowska, Emerging Treatment Paradigms for EGFR-Mutant Lung Cancers Progressing on Osimertinib: A Review. J Clin Oncol, 2020: p. JCO1903123.
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