肢端黑色素瘤治疗史的里程碑研究或已出现，郭军教授带来精彩解读|单抗|单药|治疗|肿瘤|血管

肢端黑色素瘤患者或将迎来有效治疗方案

与欧美人种不同，中国人群黑色素瘤中的肢端和黏膜型占比较多，相较于皮肤黑色素瘤，肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征以及基因突变特点，预后更差、死亡风险更高，其免疫治疗有效率较低，尚无良好的治疗策略。

9月19日，在2020中国临床肿瘤学会（CSCO）会议上，一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的结果，引起广大同道关注，医学界肿瘤频道特邀研究者北京大学肿瘤医院崔传亮教授对该研究进行分享，并邀请北京大学肿瘤医院副院长郭军教授对研究进行解读。

对话研究者：

联合方案值得进一步探索、验证和推广

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医学界：您参与的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究得到了很好的结果，其结果也将通过CSCO会议展示给广大同道，请教授简单介绍下该试验背景、过程及试验结果？

崔传亮教授：这一研究设计的初衷主要基于三点原因。首先，肢端黑色素瘤是中国黑色素瘤患者中最常见的亚型，它的生物学行为、临床特征、基因组学特征等方面与皮肤黑色素瘤有一定差异，从临床疗效来看，肢端黑色素瘤治疗的有效率低于皮肤黑色素瘤。

此外，在此前的PD-1单抗的临床研究中，由于我国黑色素瘤特殊亚型的原因，单药治疗黑色素瘤的有效率约为20%，低于皮肤黑色素瘤。我们想针对中国最常见的肢端黑色素瘤亚型，在免疫治疗领域进行进一步探索。

第三，在此前治疗失败的二线肢端黑色素瘤患者中，我们曾经进行了阿帕替尼相关研究，总体有效率接近30%，这提示我们免疫联合抗血管生成药物治疗在肢端黑色素瘤的治疗中或许是可行的。

从机制上看，阿帕替尼等小分子抗血管生成药物既可以直接进行免疫调节，也可以间接进行免疫调节，具有较多的免疫微环境调节机制，能够与免疫治疗起到协同作用。因此我们团队设计了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究。

医学界：除了疗效，很多临床医生和患者会更加关注靶向和免疫药物的安全性，这项研究的安全性数据如何？

崔传亮教授：目前该研究的已完成大部分入组，初步的结果是非常不错的。相比以往PD-1单抗单药治疗或者传统化疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都有明显的改善。

从不良反应的角度来看，以往卡瑞利珠单抗比较常见的不良事件是反应性毛细血管增生症，单药使用时发生率约为60%-70%，但是联合抗血管生成药物阿帕替尼后，反应性毛细血管增生症的发生率显著下降，患者总体耐受性良好。

阿帕替尼的不良事件主要有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等，但是发生比例并没有随着联合卡瑞利珠单抗的治疗而增加。

如皮疹、甲状腺功能减低、免疫相关肺损伤等免疫相关的不良事件的发生率并没有因为联合阿帕替尼而增加，从总体来看，该方案安全性良好，患者用药依从性较好，不良事件的发生都在临床可管理范围之内。

医学界：卡瑞利珠单抗的相关治疗方案在黑色素瘤领域的前景如何？您觉得这项研究为临床治疗策略带来哪些提示？

崔传亮教授：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗策略对黑色素瘤领域或者其他肿瘤都具有一定的借鉴作用。由于中国患者黑色素瘤亚型的原因，目前PD-1单抗在黑色素瘤中的有效率约为20%，如何通过联合方案提高治疗的有效率、进一步改善患者生存是目前亟待解决的问题。

该研究证实，通过免疫联合靶向的治疗策略，能够更好地提高肢端黑色素瘤治疗的有效率。从疗效和安全性来看，目前PD-1单抗联合小分子抗血管生成药物是临床治疗肢端黑色素瘤较为可行的策略，值得进一步探索、验证和推广。

基于该联合方案卓越的结果，进一步联合其他治疗药物的联合治疗策略或成为可能。目前我们正在进行卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和小分子口服化疗药物在黑色素瘤领域的研究，希望在这一三药联合方案能够进一步增加疗效。

作为单药，卡瑞利珠单抗已经在我国获批上市，在黑色素瘤领域，它可以作为常规二线治疗推荐。如果患者没有禁忌，我们希望在单药的基础上联合小分子抗血管生成药物，进一步提高患者的生存。待研究前期结果公布后，我们会进行更大样本量的对照研究，希望这一方案可以给黑色素瘤或肢端黑色素瘤患者带来获益。

大咖解读：目前治疗肢端黑色素瘤最高有效率、最高DCR、最高缩瘤率、最长PFS的方案

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郭军教授解读：

亚洲人群黑色素瘤与欧美人群存在巨大差异，亚洲最常见的黑色素瘤类型是肢端黑色素瘤，起源于手指、脚趾、足掌、手掌等部位，约占黑色素瘤总数的一半以上，而欧美人群肢端黑色素瘤发生率不到5%。因此我们要自己解决这个问题。

近年来，黑色素瘤的免疫治疗引领了整个肿瘤的免疫治疗，PD-1单抗席卷黑色素瘤的辅助、一线、二线治疗，在皮肤黑色素瘤中起到了至关重要的作用，有效率可达40%-60%。

但遗憾的是，PD-1单抗在肢端黑色素瘤治疗的有效率只有14%左右，远没有达到预期，困难重重，需要中国黑色素瘤专家团结一致寻找治疗肢端黑色素瘤的有效办法。

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗肢端黑色素瘤的Ⅱ期研究初步结果显示出非常好的疗效，令人振奋。

该方案的有效率达到26.3%，几乎是单药PD-1单抗有效率的双倍，这也是目前肢端黑色素瘤治疗史上最高的有效率。

更加可喜的是，联合治疗方案的缩瘤率达到63%。在过去，无论是进口的PD-1单抗还是国产PD-1单抗，肢端黑色素瘤的缩瘤率只有25%，63%对比25%，差异是非常显著的。

疾病控制率（DCR）方面，过去PD-1单抗治疗肢端黑色素瘤的DCR只有42%，而阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的DCR达到了78.9%，这是肢端黑色素瘤治疗史中从未有过的数据，是肢端黑色素瘤史上最高的DCR，给患者的生存获益带来了极大的保障。

PFS方面，过去PD-1单抗单药治疗肢端黑色素瘤的PFS在3.2个月左右，而在这项研究中，联合治疗的PFS达到了6个月，这对于延长患者生存意义重大。

虽然这项研究样本较小，但是它为我们带来了美好的前景，我们找到了治疗肢端黑色素瘤有效的办法，该研究也是目前治疗转移性肢端黑色素瘤最高有效率、最高DCR、最高缩瘤率、最长PFS的方案。

我们不能因此而满足，中国研究者还需要做更多的探索，将肢端黑色素瘤的有效率提高到50%左右，这样我们才能真正解决亚洲肢端黑色素瘤患者的问题。

对于肢端黑色素瘤而言，传统化疗的有效率不到5%。PD-1单抗出现后，有效率明显提高，达到了15%。这一研究揭示，PD-1单抗联合阿帕替尼的有效率可以达到26%，未来我们还会有更好的治疗方案将肢端黑色素瘤的有效率推到40%-50%，甚至更高，真正改变肢端黑色素瘤的治疗。

总之，这一研究是革命性的，意义重大，它将推动肢端黑色素瘤的循证医学发展。相信在不久的将来，该方案会被写入黑色素瘤诊疗指南，至少被写入中国黑色素瘤诊疗指南。在肢端黑色素瘤领域，中国的就是世界的！

研究一览

目的：目前针对亚洲黑色素瘤患者的多项PD-1单抗的研究正在进行中，但亚洲黑色素瘤的常见亚型为肢端黑色素瘤，其免疫治疗有效率不足欧美人群的一半（其中卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期黑色素瘤的有效率为13.9%），联合治疗可能是该亚型治疗策略的发展方向。

甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，前期阿帕替尼联合替莫唑胺的II期研究提示，对常规治疗（包括免疫治疗）失败的晚期黑色素瘤，联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼仍具有可观疗效。

方法：这是一项前瞻性、单臂、开放性的II期临床研究，入组经病理确认的ECOG 0/1、无法手术的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为PFS、DCR、2年OS率和安全性。入组后患者接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（卡瑞利珠单抗）200mg Q2W，阿帕替尼 250mg Qd，4周为一个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受。

结果：研究自2019年4月开始，计划入组30例，目前入组22例，男:女为1:1，中位年龄58.5岁（29-74岁）。入组患者均为原发肢端黑色素瘤患者，截至2020年6月，因新冠疫情影响，9例患者出现停药（最长118天）。在可评价的19例患者中，12例患者出现肿瘤缩小，ORR26.3%，DCR78.9%；至末次随访为止，总中位PFS为6.0月，其中部分缓解（PR）患者PFS未达到（最长14.6月），疾病稳定（SD）患者中80%的疾病控制时间超过4月。

目前患者总体耐受良好，常见不良事件包括肝功能损伤（68.2%）、手足皮肤反应（45.5%）、血脂代谢异常（40.9%）、蛋白尿（40.9%）、高血压（22.7%）、腹泻（22.7%）等，多为1-2级；3-4级不良事件主要为肝功能损伤（18.2%，4/22）、蛋白尿（9.0%，2/22）、血小板降低（4.5%，1/22）；无治疗相关死亡。

结论：对于晚期肢端黑色素瘤，PD-1抗体联合阿帕替尼一线治疗可取得较为明显的客观疗效，不良反应可耐受，进一步的疗效及生存情况有待于研究的后续结果及相关的机制研究。

专家简介

郭军教授