2020年ESMO大会上公布了ASCEND-8研究亚洲人群数据，结果显示塞瑞替尼450mg随餐服用的疗效和安全性均优于750mg空腹服用，再次夯实了ASCEND-8全球研究结果。

ASCEND-4研究证实了塞瑞替尼（Ceritinib）在未经治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效，与化疗相比，塞瑞替尼750mg空腹口服可以将患者无进展生存期（PFS）延长两倍以上（16.6个月 vs 8.1个月）。

但是塞瑞替尼750mg空腹口服容易导致胃肠道（GI）不良反应，患者耐受性不佳。由此研究者开展了ASCEND-8研究，进行剂量和给药方式的调整，研究结果显示450mg随餐服用是塞瑞替尼治疗ALK+ NSCLC的最适剂量和给药方式。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ASCEND-8研究公布了亚洲人群疗效和安全性分析结果，让我们先睹为快。

最新结果公布：塞瑞替尼450 mg随餐口服，亚洲人群疗效抢眼

在今年ESMO会议上，ASCEND-8研究公布了亚洲人群研究数据。最新结果显示，ASCEND-8研究中的亚洲亚组，塞瑞替尼450 mg/d随餐组3年PFS率高达58.9%。目前最长随访时间已经超过38个月，经盲法独立评审委员（BIRC）评估，塞瑞替尼450mg随餐组的中位PFS和中位总生存期（OS）仍未达到，3年OS率高达93.1%。

图1. ASCEND-8研究亚洲人群3年PFS率和OS率

研究还分析了三组3年的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR），结果显示塞瑞替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%，ORR高达82.8%，而中位缓解持续时间（DOR）至今仍未达到。

图2. ASCEND-8研究亚洲人群3年DOR率

而塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4中就初露端倪。早在2014年，ASCEND-1的结果即显示，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。

ASCEND-4研究显示，亚洲人群的中位PFS比全人群多9.7个月！（26.3个月vs 16.6个月）。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据也与既往ASCEND-4趋势一致，亚洲人群在合适的剂量下获益更多。

图3. 塞瑞替尼450mg亚洲人群和非亚洲人群的3年PFS率及OS率

安全性方面，塞瑞替尼450 mg/d随餐组、600 mg/d随餐组、750 mg/d空腹服用组的任何级别的GI不良反应（包括恶心、腹泻和呕吐）发生率分别为82.8%、78.9%和96.2%，但450mg/d随餐组仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生。

不同ALK-TKI 因AE造成的治疗终止情况也各有不同。此次亚组人群结果显示，塞瑞替尼450 mg/d随餐组中由于AEs导致的停药率最低，仅7%，亚洲人群的停药率更低，仅3.4%。而2020更新的ALEX研究显示，阿来替尼和克唑替尼由于AEs导致的停药率均为15% [1] 。

图4. 不同ALK抑制剂AE导致的停药率

该研究结果表明，在合适的给药方式（450mg随餐）下，亚洲人群疗效喜人，获益更多。由此可见，塞瑞替尼是亚洲ALK+NSCLC患者的治疗选择。

塞瑞替尼是第一且唯一挑战难治性脑转移成功的ALK+NSCLC治疗药物

脑转移一直是肺癌治疗的难点，尤其是活动性脑转移（有症状进展期脑转移）和脑膜转移。ASCEND系列研究系统性地探究了塞瑞替尼一线及后线治疗ALK+NSCLC患者的疗效和安全性，同时率先挑战了有症状进展期脑转移人群及脑膜转移人群。

ASCEND-2研究是一项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期试验，纳入140例曾接受至少1种基于铂类化疗、克唑替尼治疗后进展的ALK+NSCLC患者，旨在评估塞瑞替尼治疗的疗效和安全性。

基线时，71.4%（100例）的患者有脑转移，其中活动性脑转移患者占20%（20例）。研究结果显示，在基线活动性脑转移患者中，塞瑞替尼治疗的颅内总缓解率（OIRR）达45%，颅内疾病控制率（IDCR）达80% [2] 。

表1 基线时存在活动性脑转移患者的颅内疗效

随机、开放标签、全球性Ⅲ期ASCEND-4研究纳入未经治疗的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性非鳞NSCLC患者，其中121例（32%）在基线时有脑转移，包括塞瑞替尼组的59 例（31%）和化疗组的62例（33%）。

颅内疗效分析显示，在塞瑞替尼组，基线有脑转移患者（活动性脑转移患者占该组脑转移患者的60%）的颅内完全缓解（CR）率为20.4%，基线有脑转移且先前未接受放疗患者的颅内CR率达25%，均高于化疗组。同样，对于基线有可测量脑转移灶患者以及先前未接受放疗的患者，塞瑞替尼组的OIRR也均高于化疗组 [3 ] 。

表2 基线时有脑转移且至少进行一次基线后评估的患者的颅内疗效

ASCEND-7研究是专为评估塞瑞替尼治疗脑转移而设计，也是首项在ALK+NSCLC活动性脑转移及脑膜转移患者中评估塞瑞替尼疗效和安全性的研究。研究将入组的活动性脑转移患者分为5组：

  • 组1曾接受脑放疗但未控制住，曾接受过ALK抑制剂治疗；

  • 组2未接受过脑放疗，曾接受ALK抑制剂治疗；

  • 组3曾接受脑放疗但未控制住，未接受过ALK抑制剂治疗；

  • 组4未接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗；

  • 组5伴或不伴活动性转移的软脑膜转移。

结果显示，在组1-4，IDCR分别为71.4%、85%、75%、75%。基线有可测量脑转移患者的IDCR更是高达75%-85%不等。这表明，对于ALK+的NSCLC有症状/进展期脑转移患者，无论之前是否接受过ALK抑制剂克唑替尼治疗，无论之前是否接受过脑部放疗，塞瑞替尼均显示出确切的疗效。

表3 组1-4的疗效分析结果

脑膜转移患者的生存预后极差，在传统治疗手段下，脑膜转移患者的中位OS仅3个月。而ASCEND-7研究中组5脑膜转移患者的有效率达20%，疾病控制率达到66.7%，中位OS达7.2个月 [4] 。

图5. ASCEND-7研究中脑膜转移患者OS结果

结语

既往研究显示塞瑞替尼一线治疗ALK+NSCLC较化疗延长显著PFS，但是塞瑞替尼750mg空腹口服的GI不良事件发生率较高。ASCEND-8研究证实塞瑞替尼450mg随餐口服具有更好的疗效和安全性，塞瑞替尼在国内上市时即获批该剂量和服用方式。

本次ESMO会议上公布的ASCEND-8研究结果表明，在合适的给药方式（450mg随餐）下，亚洲人群疗效喜人，总体获益更多。

另外对于难治性脑转移，塞瑞替尼拥有独一无二的前瞻性临床研究证据，疗效确切，证据充分。同时塞瑞替尼在亚洲人群中的安全性很好，可控可耐受。因此，可以说塞瑞替尼是亚洲ALK+NSCLC治疗的新选择。

专家简介

王佳蕾教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

胸组专科主任、主任医师、硕士生导师

中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员

中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员

美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者

擅长肺癌，食管癌等胸部肿瘤的内科治疗

主要研究方向为胸部恶性肿瘤的基础和临床研究

主持国家自然科学基金、卫生部重大课题、上海市科委、上海市卫计委等多项课题

以第一作者或通讯作者发表SCI论文20余篇

参考文献

[1] T Mok,et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-nave advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol . 2020 Aug;31(8):1056-1064.

[2] Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2[J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73.

[3] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.

[4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-2019-congress/Results-of-the-ASCEND-7-phase-II-study-evaluating-ALK-inhibitor-ALKi-ceritinib-in-patients-pts-with-ALK-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC-metastatic-to-the-brain