神经内分泌瘤（NET）虽然是一类相对少见的肿瘤，但由于其患病人数呈上升趋势，且缺乏有效的系统治疗药物，诊治难度较大，因此临床对于新策略、新药物的探索始终未曾停止。
索凡替尼作为我国自主研发的新型口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，评价索凡替尼在晚期胰腺来源NET患者中的疗效和安全性的研究——SANET-p研究以口头报告的形式于2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上重磅公布结果，同一时间，SANET-p研究和SANET-ep研究都于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线重磅发表，我国本土创新药物索凡替尼迎来三喜临门的高光时刻。
《中国医学论坛报》特邀SANET-p和SANET-ep两项研究的主要研究者，解放军总医院第五医学中心徐建明教授接受专访，阐述两项研究的方案设计考量，解读SANET-p研究的最新重磅结果，并对索凡替尼的应用前景发表独到看法。
徐建明 教授
解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，博士生导师
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会主任委员
中国生物医学工程协会肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
徐建明教授专访视频
论坛报：由您牵头开展的SANET-ep和SANET-p研究分别选择非胰腺来源和胰腺来源NET患者，请您介绍一下，这两类患者的生物学行为、既往治疗结局都有何差异？
徐建明教授：非胰腺来源和胰腺来源NET患者的生物学行为显著不同，既往研究显示，在不同治疗方案中，两类患者的预后也存在较大差异。以靶向治疗为例，无论是抗血管生成靶向药物还是mTOR抑制剂，对胰腺来源NET患者的疗效均优于非胰腺来源NET患者。
不仅两类患者之间存在预后差异，单就非胰腺来源NET患者来说，不同病灶部位患者预后也有不同，比如，肺、直肠和胆囊NET相对而言预后更差。
论坛报：如您所述，胰腺来源和非胰腺来源NET患者存在诸多差异。请问此些差异是否对两项研究方案的设计有所影响？
徐建明教授：如上文所说，胰腺来源NET与非胰腺来源NET患者之间存在生物学行为、预后等诸多差异，正因如此，索凡替尼治疗NET的研究设计成两项Ⅲ期临床研究，分别是针对非胰腺来源NET患者的SANET-ep研究和针对胰腺来源NET患者的SANET-p研究。同时，考虑到非胰腺来源NET在不同部位的预后差异，SANET-ep研究还根据原发灶部位将患者分为三个亚组，以确保索凡替尼组和对照组的患者在原发部位的分配比例相对均衡。
论坛报： SANET-p研究于国际学术舞台重磅公布，其取得了良好的PFS和ORR数据，请您为我们介绍下该研究的详细结果，并对该结果进行点评和解读。
徐建明教授：SANET-p研究于9月20日在ESMO会议上予以公布，向全球学者展示了索凡替尼在胰腺来源NET患者中的良好疗效。该研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），在期中分析时已成功达到主要预设疗效终点，因此被建议提前终止研究。在研究者评估中，接受索凡替尼治疗的胰腺来源NET患者中位PFS为10.9个月，对照组仅为3.7个月。在进一步的独立影像评估中，索凡替尼组的中位PFS为13.9个月，而对照组则仅有4.6个月。据此来看，无论是研究者评估还是独立影像评估，SANET-p研究均达到了研究终点。
除了PFS这一主要研究终点外，SANET-p研究的客观有效率（ORR）同样值得关注，索凡替尼组的ORR达到19.2%，安慰剂组几乎未观察到客观缓解。与以往治疗NET的靶向药物相比，索凡替尼的ORR实现了显著提高，可谓非常优秀。
需要补充说明的是，我国NET患者人群特征与西方国家有显著差异，中国NET患者多为G2期患者，而西方国家NET患者大多为G1期，相比之下，中国NET患者的生物学行为更差。SANET-p研究的入组患者契合中国NET的现状，G2患者达到85%，在这样的患者基线背景中，SANET-p研究仍然能够取得如此出色的PFS和ORR，足以证明索凡替尼在胰腺来源NET治疗中的出色疗效。
论坛报： 在安全性方面，有学者指出，与NET治疗的同类型药物相比，索凡替尼的不良反应似乎更轻、发生率更低，对此您如何评价？您觉得其可能的原因有哪些？
徐建明教授：从目前研究来看，索凡替尼的不良反应发生率和分布范围总体上相较于舒尼替尼更小，这与索凡替尼的作用机制密切相关。索凡替尼通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，同时通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，因此索凡替尼的不良事件多集中在抗血管生成相关不良反应，如高血压、蛋白尿和腹泻，但与其他的多靶点抗血管药物相比，索凡替尼基本不存在手足反应、毛发颜色改变等不良反应。
综上所述，相比于其它多靶点抗血管药物，索凡替尼的总体安全性更加突出。
论坛报： SANET-ep和SANET-p两项研究于同一天分别登上ESMO国际舞台和发表于顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》，这一业内罕见的重磅事件令国人振奋。请您谈谈，索凡替尼能屡获国际学界认可，主要是因为研究/药物本身具有哪些核心亮点？
徐建明教授：两项研究之所以受到顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》和ESMO学术舞台的青睐，个人认为主要是索凡替尼令人们看到了NET治疗的新希望。
目前，治疗NET的可选药物比较有限，疗效很好的药物则更为少见。尤其对于非胰腺来源NET，目前国际上仅有依维莫司一种靶向药物，索凡替尼上市后将成为全球第二款治疗非胰腺来源NET的靶向药物，正因如此，索凡替尼的最新研究进展一直受到全球NET患者以及领域内专家学者的密切关注。
论坛报： 在免疫治疗如火如荼的当下，索凡替尼联合免疫检查点抑制剂也开展了相关探索。您对于索凡替尼联合免疫治疗方案如何看待？机制上有何优势？未来前景如何？
徐建明教授：索凡替尼联合免疫治疗在NET以及其他肿瘤中的应用非常值得期待和探索。目前，抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂已在肝癌、肺癌等肿瘤中取得了良好效果，而对于索凡替尼来说，其可以抑制CSF-1R，调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM），抑制免疫逃逸，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，这一机制使得索凡替尼联合免疫检查点抑制剂可产生协同效应，理论上很有可能在不同实体瘤中看到十分理想的疗效。
目前，索凡替尼联合PD-1抑制剂的相关研究正在进行之中，期待此类研究早日取得理想结果。
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯
热门跟贴