王东 教授

陆军特色医学中心肿瘤专科医院院长、肺癌诊疗中心主任、临床药物试验机构主任

中华医学会放射肿瘤治疗分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国中西医结合学会理事

全军肿瘤专委会常委

重庆市医院协会肿瘤学管理专委会主任委员

重庆市中西医结合学会肿瘤介入与微创专委会主任委员

重庆市医学会肿瘤专委会副主任委员

重庆市医师学会肿瘤专委会副主任委员

重庆市癌症康复与姑息治疗专委会副主任委员

研究背景

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生的疾病相关症状是造成健康相关生活质量(HR-QoL)明显下降的主要原因[1]，而接受PD-1/L1治疗能够改善晚期NSCLC患者的HR-QoL已经在近期多项临床研究中验证[2,3]。

在今年ASCO大会公布的RATIONALE 307研究证实替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂 (Arm A)或白蛋白紫杉醇/卡铂 (Arm B) 对比单纯紫杉醇/卡铂 (Arm C) 作为一线治疗晚期鳞状NSCLC的有效性及安全性[4]，

  • 中位随访时间8.6个月后，Arm A/B对比Arm C组显著改善无进展生存(PFS)时间（Avs. C : 0.524 (0.370 - 0.742) , P=0.0001; Bvs. C 0.478(0.336 - 0.679), P<0.0001)，

  • 三组观察到不良事件 (AEs) 的发生率相近，大多数不良事件的严重程度为轻或中度，报道最常见与任意治疗相关的AEs (TRAEs)为血液系统AE。

因此本次分析的目的是评价接受替雷利珠单抗联合化疗和单纯化疗患者的HR-QoL。

研究方法

RATIONALE 307是国内首个全球第二个成功用于不可手术的局晚期和晚期鳞状NSCLC一线治疗多中心、开放标签的随机对照三期临床研究，患者按照1:1:1随机分到三组中 (替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂 (Arm A)或白蛋白紫杉醇/卡铂 (Arm B) ，单纯紫杉醇/卡铂 (Arm C))。

HR-QoL是RATIONALE 307研究的次要研究终点，通过收集各组患者未经研究者干预填写的患者报告结果(PRO)问卷（EORTC QLQ-C30（肿瘤相关）和EORTC QLQ-LC13（肺癌相关））进行评价。

  • 所有随机患者至少接受一周期治疗并完成至少一次HR-QoL评价皆纳入分析，问卷分别在治疗前基线、前13个治疗周期内每隔一个周期、第14周期开始每4周期收集直至治疗结束。

  • 本次分析仅使用基线到第5周期的数据，直接比较三组患者填写量表的依从性和完成率，分析包括健康状况和肺癌特有症状情况。

-QLQ-C30: 生命质量测定量表。

-QLQ-LC13:咳嗽、吞咽困难、呼吸困难、咯血、手臂和肩膀疼痛、胸痛和周围神经病变。

  • 以PRO评分作为因变量，以随机分组和研究分层因素作为协变量，基于随机缺失假设，使用约束性纵向数据分析模型评估了从基线到第6周(第3周期)和第12周(第5周期)的最小二乘法(LS)均数变化，

研究结果

HR-QoL评价的完成度和依从性

分析共纳入355名患者(Arm A=120, Arm B=118, Arm C=117)。在第6周和第12周组间QLQ-C30和QLQ-LC13问卷的依从性相似，在两个时间点上都保持在＞95%的比例。

Completion：完成≥1次HR-QoL评价的患者比例，

Compliance：完成≥1次HR-QoL评价的患者比例/每次评价时需要完成问卷调查患者的实际数量。

QLQ-C30量表评价中，虽然Arm A和B在第12周和第6周评价GHS/QoL评分对比基线均有升高并且在第12周差值增加，但是Arm A和B分别对比Arm C的从基线到第6周或第12周的LS平均评分变化没有显著统计学差异。

与Arm C相比Arm A和B在第12周期的咳嗽症状明显减轻。同样的Arm A和B呼吸困难症状经治疗后明显减轻而Arm C症状加重。在第12周评价时，所有三组咯血症状均有减轻，Arm A和B减轻更为明显。周围神经病变在三组中均有增加，然而Arm B的增加幅度最小。所有三组都表现出类似的疼痛缓解，包括手臂或肩膀的疼痛以及胸部疼痛。

研究总结

在RATIONALE 307研究中，与单纯化疗对比联合替雷利珠单抗可以维持或改善患者HR-QoL。

替雷利珠单抗联合化疗的患者咳嗽、呼吸困难和咯血等非小细胞肺癌相关症状有所改善。联合白蛋白紫杉醇的Arm B患者周围神经病变增加较少。

HR-QoL的数据以及RATIONALE 307试验的有效性和安全性结果表明，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂作为一线治疗鳞状非小细胞肺癌患者具有良好的风险-效益优势。

专家点评

随着晚期肺癌进入免疫治疗时代，我们在考虑如何让患者活下去的同时也要考虑在更持久的生存获益下如何让患者保证更高质量的生活水平。在当前的生物-心理-社会医学模式下，统计2012年-2018年发表在11份重要期刊的晚期非小细胞肺癌一线治疗相关三期研究中仍然有约27.8%未将生活质量作为研究终点之一[5]。在化疗时代，传统认知中联合治疗模式在取得临床获益同时会增加副作用并降低患者的生活质量，进一步增加免疫治疗势必会给患者带来更大的心理负担。KN189和407研究很好的回答了化疗联合PD-1能否维持或改善部分肺癌相关症状，而RATIONALE307的研究结果也再次验证了目前NSCLC一线标准联合模式的安全性和耐受性。结合RATIONALE307试验的有效性结果，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂成为国内鳞状NSCLC的标准治疗之一。

参考文献：

1.lyer S, Taylor-Stokes G, Roughly A. Symptom burden and quality oflife in advanced non-small cell lung cancer patients in France andGermany, Lung Cancer: 2013:81(2):288-293.

2.Grissino MC. Gadiel S. Esteban E, et al. Patient-reported outcomesfollowing pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum inpatients with previously untreated, metastatic, non-squamousnon-small-cell lung cancer KEYNOTE-189): a multicenter, double-blind,randomized, placebo-controlled. phase 3 trial. Lancet Oncol.2020:21(3):387-397.

3.Steffen McLouth LE, Lycan Tw, Jr, Levine BJ, et al. Patient-reportedoutcomes from patients receiving immunotherapy or chemoimmunotherapyfor metastatic non-small-cell lung cancer in clinical practice. ClinLung Cancer.2020;21(3):255-263

4.Wang J, Yu X, Lu S, et al. Phase 3 study of tislelizumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment foradvanced squamous non-small cell lung cancer. Poster presented at:American Society of Clinical Oncology May 29-31, 2020; Chicago, IL.

5.Reale ML, De Luca E, Lombardi P, et al. Quality of life analysis inlung cancer: A systematic review of phase III trials publishedbetween 2012 and 2018. Lung Cancer. 2020;139:47-54.