总结 | 2020首届药物结晶峰会

美国东部时间 2020 年 10 月 7 日至 10 月 8 日，晶泰科技商业战略负责人 William Glauser 博士及科学事务副总裁 Yuriy Abramov 博士应邀出席2020 首届药物结晶峰会，围绕药物结晶中的典型问题、应对策略及技术原理进行了详细的介绍。

01

药物结晶中解决典型问题的综合方法

Dr. William Glauser

晶泰科技商业战略负责人

Dr. Glauser 是生命科学产业商务拓展与市场策略领域的专家，拥有近 30 年的医药行业从业经验，善于利用以物理为基础的计算机模拟分 析 法来解决药物探索与研发中的关键问题，将新技术转化为成功的商业产品与服务。

药物结晶中的问题

可加工性、药物性能和保质期是药物的三种规范化的化学属性，是由 API 分子的五个物理性质共同决定的，与固体形态选择和颗粒工艺直接相关。

图1：药物结晶全景图

固态研发创新涉及三个关键因素：

·溶解度优化：发现的候选药物约 90% 为处于 BSC II 类和 IV 类区间内的难溶性药物；

·药物均一性：精准医疗不仅仅指精准肿瘤治疗技术，还包含精确的用药剂量；

·效率提升：CMC 及之后的步骤成为影响效率的关键，提升效率势在必行。

一个高市场价值的药物应该具备物理稳定性好、硬度合适、具有均一性、生物利用度高以及具有吸引消费者的良好外观五大特点。实际研究过程中，需要经历结晶、研磨、混合、制粒、干燥、压片六个步骤，每个步骤都可能出现转晶、聚集、生成溶剂合物等问题，导致最后制剂的失败。因此，API 颗粒的物理性质对于制剂成功起着至关重要的作用。

图2：药物固态研究的五大步骤与颗粒性质的重要性

去除杂质、晶习预测、有效预防聚集结块及粒子尺寸均匀化等一系列方法均可对颗粒进行优化。优化决策过程将涉及药物结晶中的规范权衡问题。“规范权衡”可以通过药物可加工性和性能的边界能力曲线这个例子（图3）来解释，曲线左边是技术上的可行的区域，右边是技术暂时不能实现的区域。药物性能不达标时，需要更多的加工处理，使其性能达标，实现从点 2 转移到点 1。

图3：药物可加工性和性能的边界能力曲线

大多数情况下药物发现阶段的先导化合物优化、临床前 PK/PD 实验和临床实验的失败最终都可以追溯到最初的靶点筛选和先导化合物优化上。如果在早期靶点筛选和先导化合物选择中可以探索到更大的化学空间，那么找到有效并能承受住下游多轮严峻考验的靶点和先导化合物的机会将会大大增加。人工智能等前沿技术有助于实现超大型化学空间的探索，完成高质量的先导化合物开发。

图4：药物发现与固态筛选的研究流程

同样的情况也适用于固态筛选，固态筛选中颗粒优化、制剂和加工处理的失败都可以追溯到固体形态筛选和晶型筛选上，且其中任何一个步骤的失败都可能导致研究重新开始。所以，在固态筛选中，晶体结构预测（CSP）技术在帮助探索更大化学空间的同时，可以减少实验的尝试次数，相当于药物公司为自己买了一份保险。CSP 技术将固体形态选择、颗粒工艺和制剂技术联系在一起，以达到药物性能与可加工性之间的最佳平衡。

合作的魅力

事实上，从事先导化合物优化的药物学家能够优化化合物本身的亲和性、选择性、毒性、溶解度等性质，但不会关注同样影响最终药物产品性能的颗粒优化、晶型选择和后续的制剂等问题。对于企业而言，保持专业水平，兼顾药物发现和发展的所有标准属性是不可能完成的任务，通过方法整合、协力解决行业的关键问题，实现技术赋能是唯一解法。

其中，计算模拟与实验结合是一种非常有效的方法整合。计算模拟可以预测潜在的稳定晶型，指导实验筛选，再通过实验计算交互验证，提高晶型决策效率，大幅缩短项目周期。在案例实践中，晶泰科技曾通过晶体结构预测（CSP）辅助实验进行完备的晶型研究，在 37 天内确定最稳定晶型，解决传统实验无法满足在短期内明确最稳定晶型并控制晶型风险的问题。

图5：晶泰科技计算模拟与实验结合案例的时间线

02

人工智能等计算方法如何支持药物结晶研发

Dr. YuriyAbramov

晶泰科技 科学事务副总裁

Dr. Yuriy Abramov 是计算科学领域的代表人物，《Computational Pharmaceutical Solid State Chemistry》的作者，拥有广泛的科学与技术专业知识，曾为多个小分子药物设计项目在靶点鉴定、先导化合物发现、先导化合物优化、临床试验化合物选择和药物研发、以及 NDA 申请提供计算化学支持。

随着量子化学、分子动力学、人工智能、云计算等技术的快速发展，以人工智能为核心的创新型药物研发技术对研发过程的贡献程度在不断提高。药物固态研发是药物研发的关键环节。在计算化学与人工智能的辅助下，晶型筛选、共晶配体筛选、溶剂合物溶剂筛选及除杂溶剂筛选等过程的研究效率和准确性都能够得到较大的提升。

晶型筛选

在固相研究中选择稳定晶型进行制剂是最佳做法。若选用亚稳态晶型，可能面临药物在保质期内转晶，导致药效不佳等问题。以利托那韦为例，制剂时选择的亚稳晶型I，在上市后发生转晶生成了更稳定的晶型II，对药效造成影响，最终被迫召回，优化后方得以重新上市，造成了巨大经济损失。因此，多晶型筛选具有很强的必要性。计算方法可以补充多晶型筛选实验，并帮助评估最稳定的晶型。

快速、高精度的晶型预测需要定制化的算法和庞大的计算资源支持，晶泰科技自主研发的晶型预测技术使用了量子化学和机器学习等方法，基于海量云计算资源进行并行加速，从二维分子开始，量化产生分子构象并进行力场训练。基于分子构象生成大量的晶体结构，并对其进行结构过滤和聚类。在聚类后，对其结构进行优化计算、并按照晶格能进行排位。同时，通过晶格能计算结果对力场进行训练并持续迭代，直到体系收敛得到一系列基于晶格能排位的低能晶体结构，并对其进行不同温度下的自由能计算，与实验结果相结合，得到最终的推荐晶型。

图6：虚拟晶型筛选的基本流程

虚拟筛选一般从 API 或中间体开始，从配体或溶剂的数据库中筛选出排位更高（性质更好）的配体或溶剂子集，指导后续的实验筛选。AUC 值和 EF 因子是评估筛选结果的关键指标，AUC 越大模型的预测性能越高，EF 因子越大表示结果越好（EF 因子一般大于 1）。

共晶（配体）筛选

如果最稳定晶型的性质不满足要求，需要对其进行优化或修饰，一般情况下会考虑生成盐或者共晶。当 API 不易离子化时，会优先考虑共晶。共晶可以改善 API 的溶解度、稳定性及纯度。由于配体数量与生成共晶的方法很多，采用传统实验筛选方法需要消耗大量的时间和原料，虚拟筛选可以减少实验次数。虚拟共晶筛选的方法包含基于数据库的方法、基于 CSP 的方法、热力学方法、COSMO-RS 的方法等。

基于 CSP 的共晶筛选原理是通过 CSP 计算生成共晶的晶格能，根据计算晶格能差，判断是否生成共晶。该方法考虑了晶体的堆积效应，所以其判断的准确度更高。以 Indomethacin 和 Paracetamol 以例，如果按晶格能差从小到大进行排位，前六位可以命中所有实验中得到的共晶。AUC 值分别为 0.94 和 0.90。

表1：Indomethacin 的虚拟筛选数据与实验结果

表2：Paracetamol 的虚拟筛选数据与实验结果

溶剂合物（溶剂）筛选

溶剂合物的生成和共晶相似，但其中一种组分的状态为液态。在后续的处理或制剂过程中，溶剂合物可能会脱溶剂生成亚稳晶型从而影响药物性质。因此溶剂合物虚拟筛选的目标是从 II 类和 III 类溶剂列表中筛选出与 API 形成溶剂合物概率小或不会生成溶剂合物的溶剂。在某些情况下，例如无法找到适合开发的无水晶型、盐、共晶等，会选择溶剂合物进行制剂开发。采取溶剂合物进行制剂时，溶剂合物筛选方法也可以用于筛选出容易生成溶剂合物的溶剂。COSMO-RS 和机器学习是两种溶剂合物筛选方法。

如下图所示，在 Galunisertib 测试案例中，f_fit_solvate 为 COSMO-RS 的计算结果，其值是剩余焓的负数，因此 f_fit_solvate 越大表示形成溶剂合物的概率越高。我们从列表中筛选出打分前十的溶剂进行实验筛选，发现其能够命中所有不会形成溶剂合物的溶剂，EF 因子为 2.2。

表3：Galunisertib 的溶剂合物筛选结果

在实际案例中，晶泰科技用 COSMO-RS 和机器学习的方法在 II 类和 III 类溶剂中进行筛选，如下图所示，表 4 为按 f_fit_solvate 进行打分排名靠前的溶剂列表，这些溶剂不易与 API 生成溶剂合物。实验筛选中，基本上都没有形成溶剂合物。表 5 为按 f_fit_solvate 进行打分排名靠后的溶剂列表，这些溶剂与 API 有很大概率生成溶剂合物。通过实验筛选对该表进行验证，结果显示我们可以命中形成溶剂合物的大部分溶剂。

表4：溶剂合物筛选 f_fit_solvate 打分排名靠前的溶剂列表

表5：溶剂合物筛选 f_fit_solvate 打分排名靠后的溶剂列表

去除杂质（溶剂）筛选

在药物合成、分离和储存过程中都可能会产生杂质。任何新原料药，都需要在规范中列出这些杂质并对其进行去除。重结晶是药物生产过程中最重要的产品分离和纯化方法。含杂质的 API 在溶液中进行重结晶后，杂质会留在溶液里从而实现纯化。

图7：重结晶除杂过程和除杂因子

除杂的虚拟筛选是通过计算，筛选出可以将杂质有效去除的溶剂。除杂因子 f1, f2, f3 能有效评估筛选能力。除杂溶剂的虚拟筛选的结果见图 8，其中“Impurity purge, %”列表为实验结果，纯化效果最好的溶剂位于列表的最下面。最右面的彩色柱状图为虚拟筛选的结果，其中实验中表现最好的溶剂在最左，然后依次往右，最右为表现最差的。柱状图中的深绿色表示虚拟筛选出的最佳溶剂，可以看到虚拟筛选推荐的最佳溶剂与实验结果一致或接近。证明该方法是相对有效的。晶泰科技目前也提供这种用于去除杂质和药物纯化的虚拟筛选服务。

图8：除杂溶剂虚拟筛选的结果

此外，晶泰科技结合中国企业在药物固态研发方面的需求及重难点问题，使用计算预测与实验筛选相结合的方法，打造了一系列的行业解决方案。希望可以帮助中国药企突破研发困境，降低研发风险，推动有效药物尽快上市。

晶泰科技（XtalPi）是一家以数字化和智能化驱动的人工智能（AI）药物研发科技公司，基于量子物理、量子化学、人工智能与云计算技术，为全球创新药企提供智能化药物研发服务。我们希望通过提高药物研发关键环节的效率与成功率、降低研发成本，助力合作伙伴为患者带来更多优质的药物。

晶泰科技创立于麻省理工学院（MIT）校园，核心团队由来自学术界、IT 互联网界及医药产业界的优秀人才组成。公司总部位于深圳，并在北京、上海、波士顿设有分部，成立至今，晶泰科技已经成功为来自美国、欧洲、中国、日本的 70 余家先锋药企提供了药物研发服务。