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耐药的疟疾

疟疾在中国古代医书上被称为“瘴气”，古人以为这种病是由潮湿的沼泽或丛林中有毒的空气引起。但其实疟疾是由疟原虫引起的，通过雌性按蚊传播。民间俗称“打摆子”。

疟疾作为一种发热性疾病，最初症状类似于流感，最终可能发展为发烧、贫血和昏迷等临床症状。

作为世界三大传染病之一，疟疾仍是危害人类健康的重大疾病。2019年12月最新发布的《世界疟疾报告》中显示，2018年全球仍有2.28亿人感染疟疾，其中死亡人数有40.5万。

能够寄生于人体的疟原虫一共 5 种，世界范围内较为常见的疟原虫是恶性疟原虫和间日疟原虫，在疟疾高发的非洲地区，由恶性疟原虫引起的疟疾发病占2018年全球疟疾病例总数更是高达99.7%，其对人类的威胁最大，因为它可以引起严重的全身症状，甚至导致死亡。

不同阶段的疟原虫具有不同的生长状态，疟原虫在感染人体后会先后寄生于人体的肝细胞和红细胞中，在肝细胞的阶段称为红外期，红细胞内的阶段称为红内期。

早在17世纪初期，人们便在金鸡纳树皮中提取到具有抗疟活性的化合物奎宁，因其能够快速杀死红内期疟原虫的裂殖体而被广泛应用到疟疾的治疗当中。清朝康熙皇帝曾不幸染上疟疾，最终通过外国传教士献上的金鸡纳霜（也就是奎宁）才得以治愈。

直至1911年，疟原虫对奎宁产生了耐药性，于是人们找到了疗效好、副作用小并可以替代奎宁的4-氨基喹啉化合物氯喹作为新一代的抗疟药物。

氯喹作为一线抗疟药能够干扰疟原虫酸性环境-食物泡内的血红素分解途径，与血红素代谢物结合，进而阻止疟原虫将血红素聚合结晶转化成疟色素的自身解毒过程。

但氯喹在使用不久后仍产生了耐药性，这很可能是与恶性疟原虫氯喹抗性转运体（PfCRT）以及食物泡膜蛋白的突变有关。

之后青蒿素的发现缓解了全球疟疾的情况，虽然最近在疟疾的高发地区发现了第一株K13（PF3D7_1343700）突变的疟原虫，表现为病人体内疟原虫清除时间延长，认为疟原虫对青蒿素类药物产生了耐药性。

但目前临床选用的一线抗疟药仍然是以青蒿素为主要药物的联合用药（artemisinin combination therapy, ACT）疗法。

在抗疟药物与疟原虫斗争的几百年来，尽管有许多有效的抗疟药物可供使用，但是恶性疟原虫对传统抗疟药已经产生了普遍的耐药性。

抗疟药物面临着耐药性问题的挑战，故针对耐药性这一问题，应从根本出发，找到抗疟药物发挥作用的靶点，明确抗疟药物的抗疟机制是刻不容缓的。

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特别关注论文

给大家推荐本刊2020年第22期的特别关注论文——《红内期疟原虫能量代谢研究进展》。 文章从疟原虫能量代谢的角度阐述了不同代谢途径对红内期疟原虫的影响及贡献。

疟原虫作为一种单细胞生物，有着庞大复杂的代谢网络系统，各代谢途径之间存在着密切的联系来维持疟原虫自身能量与物质的转化。

疟原虫能量代谢途径主要有糖酵解和氧化磷酸化两种，其中红内期疟原虫以糖酵解作为主要的供能方式，由氧化磷酸化产生的供能较少。

此外，与能量代谢密切相关的两种碳代谢途径分别为三羧酸（TCA）循环途径和谷氨酸代谢途径，TCA循环作为代谢的核心，连接了糖酵解与谷氨酸代谢，谷氨酸代谢作为主要的碳代谢途径还参与了嘧啶代谢、卟啉代谢以及蛋白质生物合成等多种物质代谢途径。

近期虽然在疟疾的高发地区发现了对青蒿素敏感性下降的K13突变的疟原虫，会导致疟原虫在人体内的清除时间延长，但是目前针对疟疾的治疗WHO给出的建议仍是使用ACT疗法。

联合用药的方式是为了延缓青蒿素产生耐药性的时间，同时也是为了规避青蒿素类药物半衰期较短的问题。

青蒿素的耐药性大多与疟原虫的基因突变有关，但是根据目前的相关研究来看还无法确定能够直接导致青蒿素耐药的突变位点，所以青蒿素抗疟机理的阐明可能是清除青蒿素耐药性的关键，解决青蒿素的耐药性问题从某种角度来说就是要解决青蒿素的抗疟机制问题。

然而对于青蒿素类药物的抗疟作用机制仍不清楚，仅停留在众多假说的阶段，所以青蒿素类药物在发挥良好药效的同时其抗疟机制以及可能产生的耐药性问题仍需人们所重视。

针对上述问题应尽可能从本质出发，对疟原虫自身的情况进行剖析与阐述，尝试能够从疟原虫自身的角度解释机制和耐药性问题。

红内期疟原虫宿主红细胞的胞质中需要存在一定量的谷氨酸来维持谷胱甘肽池的平衡以避免出现氧化应激的现象，所以疟原虫可能通过调整自身谷氨酸代谢的强度来影响红细胞中谷氨酸的含量，进而通过GSH解毒系统的改变来抵抗青蒿素的抗疟作用，但是青蒿素的耐药是否与疟原虫自身的能量代谢有关仍需进一步的考察验证。

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封面设计

本期论文主题为疟原虫，蚊子是疟原虫的载体，而我国古典神话《封神榜》中曾描写蚊子“一翅飞往西方，把十二品莲台食了三品”，因此本期封面以蚊子和莲花为元素进行设计，寓意抗疟药物耐药性问题得以解决。您对本期封面还满意吗？

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编辑：小令

审核：小也

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