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OPDM和OPMD，傻傻分不清？

眼咽肌病是一组以眼部及咽喉部受累为主的肌肉疾患，临床上主要表现为不同程度的眼脸下垂、眼外肌麻痹、吞咽困难、构音障碍及肢体无力。眼咽肌病主要包括眼咽远端型肌病 （OPDM） 和眼咽型肌营养不良 （OPMD） 。虽然OPDM和OPMD的临床表型存在一定的重叠，但两者为不同的疾病实体。

在第十三届中国医师协会神经内科医师年会上，来自北京大学第一医院神经内科王朝霞教授对《眼咽远端型肌病 （OPDM） 与相关肌病》这一专题做了精彩的报告。内容丰富，不容错过！

先看一个病例。

先证者，女，现年29岁，2010年首诊。

主诉：双下肢无力10余年。

现病史：患者19岁时出现双下肢无力，上楼梯时无力加重，21岁出现吞咽困难、饮水呛咳，睡觉时双眼闭合困难，进食快时明显呛咳。患者病程慢性进行性加重，目前坐轮椅。

体格检查：查体（2014年患者24岁时）：构音欠清，轻度脸下垂，眼球活动欠充分，双侧睫毛征 （+） ，颈屈III—IV级，示齿、鼓腮力弱，双上肢近端V-级、远端IV级，双下肢近端IV级、远端III—III+级，四肢远近端肌肉萎缩。

实验室检查:

血清肌酸激酶检查 （血CK） ：849U/L。

肌电图 （EMG） ：肌源性损害，双侧胫前肌可见频发肌强直放电。

肌肉病理：肌营养不良+镶边空泡+核内包涵体。

图1：患者的肌肉病理改变

最终诊断：眼咽远端型肌病 （OPDM） 。

OPDM基本概况

  • OPDM为一种罕见的常染色体显性或隐性遗传的肌肉疾病，成年起病，以眼睑下垂首发，后逐渐出现进行性吞咽困难及肢体无力。

  • 肌肉组织病理：表现为肌营养不良样改变，镶边空泡，部分患者可见核内包涵体，电镜可见自噬空泡。

  • 肌肉磁共振：在OPDM的任何时期，腘肌完全回避，股直肌、缝匠肌、股薄肌、股二头肌短头仅轻微受累。

  • 关于OPDM致病基因的研究：日本Tsuji团队于2019年在Nature Genetics中首次报道的利用TRhist程序对全基因组测序数据分析，鉴定出LRP12基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增的动态突变是OPDM的致病突变。2020年5月14日，北京大学第一医院神经内科王朝霞和袁云课题组发现了与OPDM致病机制与GIPC1基因5’UTR区域GGC异常重复扩增相关,为该疾病发现第二个致病基因。

表1：OPDM临床特点及文献复习

OPDM的鉴别诊断

在OPDM鉴别诊断中，最易混淆的就是与 OPMD 的鉴别，它与OPDM有相似的临床表现，都可以表现为双眼睑下垂、眼球活动障碍、咽喉部肌肉受累，随着疾病进展可累及肢体肌肉。除此之外，OPDM还应与强直性肌营养不良、线粒体病KSS综合征等疾病相鉴别。

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OPMD

OPMD是一种晚发性遗传性骨骼肌疾病，其临床表现与OPDM有类似之处。虽然OPMD和OPDM的临床表型存在一定的重叠，但两者为不同的疾病实体。绝大多数OPDM患者在20-40岁起病，而OPMD则多在40-60岁起病。

  • 核心症状：眼睑下垂和吞咽困难、下肢近端力弱。

  • 病理改变：肌营养不良样改变、镶边空泡和核内栅栏样包涵体。

  • 肌肉磁共振：腘肌、大收肌受累重，而股内侧肌、股薄肌、胫前肌和胫后肌都是相对回避的。

  • 致病基因：多聚腺苷酸结合核蛋白1基因（PABPN1）1号外显子（GCN）异常扩增所致。

OPMD与OPDM的鉴别：

表2：OPMD与OPDM相鉴别

图2：OPMD与OPDM肌肉病理

  • OPMD肌肉病理改变。A：H&E染色可见镶边空泡形成，多分布于萎缩纤维；B：MGT染色可见数条不整红边纤维，另有少许纤维周边红染。


  • OPDM肌肉病理改变。C：H&E染色见肌纤维大小明显不等，呈小群分布的坏死伴吞噬纤维及镶边空泡：D：MGT染色见红染的镶边空泡。

  • 虽然OPDM光镜下肌肉病理改变特点与OPMD类似，表现为肌源性损害伴肌纤维内镶边空泡形成；但镶边空泡在OPDM中更为常见。

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强直性肌营养不良

  • 强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是一类常见的常染色体显性遗传性肌病，多表现为进展性肌无力、肌强直及骨骼肌系统以外的多器官受损，DM包括1型和2型。DM1型是由于DMPK基因CTG序列扩增，而DM2型则是由CNBP基因中CCTG重复扩增引起。肌电图中典型的强直电位对DM有明显的提示意义。

  • OPDM部分患者肌电图也可见强直样放电，需与DM相鉴别，但DM较少出现眼外肌麻痹，“斧状脸”“秃顶”是DM患者的特征性面容，病理改变为细胞核内移及肌浆块，这些都有助于鉴别。

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线粒体病KSS综合征

  • Kearns-Sayre综合征（KSS）是一种罕见、以散发为主、累及多系统的线粒体脑肌病，属于线粒体缺失综合征的一种类型。主要由线粒体DNA(mtDNA)单一大片段缺失导致，常常起病早，进展快，临床表现为慢性进行性外眼肌麻痹、视网膜色素变性、心脏传导阻滞三联征。

  • OPDM也有眼外肌麻痹的表现，但是一般没有视网膜色素变性、心脏传导阻滞等，且肌肉病理和特异性的基因检测有助于诊断。

要点总结

  • 对于临床表现为缓慢进展的眼外肌麻痹、吞咽困难、四肢远端无力的患者，临床要考虑到OPDM的可能性；

  • 怀疑OPDM的病人应详细询问家族史明确遗传方式，肌肉活检明确有无嗜碱性镶边空泡及管丝样包涵体；

  • 临床中，OPDM主要需要与OPMD相鉴别，基因检测有助于两个疾病实体的诊断。

参考资料：

[1]Shiura,H et al.Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease,oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease.2019,Nat Genet 51 1222-1232

[2]Deng J,et al.Expansion of GGC Repeat in GIPC1 Is Associated with Oculopharyngodistal Myopathy.2020,Am J Hum Genet 06 04;1066(6)

[3]卜碧涛，强直性肌营养不良中华神经科杂志2019年8月第52卷第8期

[4]王钦,临床诊断眼咽远端型肌病1例及文献复习Chin J Clin Neurosci 2012,20(1),85-89

[5]苏牟潇，散发性眼咽远端型肌病的临床、肌肉影像与电生理特点中国神经精神疾病杂志2018年第44卷第5期

本文首发：医学界神经病学频道

汇报专家：王朝霞 北京大学第一医院神经内科

本文整理：CNA报道组——Liny

责任编辑：陆离先生

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