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聚焦2020SABCS，解读阿替利珠单抗最新研究进展。

2020年第43届圣安东尼奥乳腺癌研讨会 （SABCS） 于12月8-12日以线上形式召开。在本次会议上，多项临床试验公布了最新研究成果。三阴性乳腺癌 （TNBC） 恶性程度高，预后差，一直是乳腺癌领域的研究重点和难点。本次会议公布了与TNBC免疫治疗相关的IMpassion130 （PD14-05） 、IMpassion031 （GS3-02） 、Nci 10013 （PD14-09） 等研究的最新进展，备受乳腺癌领域专家重点关注。

专家简介

王海波教授

  • 青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心主任，博士生导师

  • 中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

  • 中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员

  • 中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员

  • 中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员

  • 中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

  • 山东省医学会外科分会乳腺学组副组长

  • 山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员

  • 青岛市医学会乳腺专业分会主任委员

免疫治疗在TNBC中的治疗地位日益显著

TNBC约占所有乳腺癌的15.0%～20.0% [1] 。由于TNBC内分泌治疗无效，且靶向治疗缺乏特效药物，TNBC的治疗成为乳腺癌治疗中一大难题。TNBC具有较高的突变负荷、程序性细胞死亡受体-配体1 （PD-L1） 表达，并具有较多的肿瘤浸润淋巴细胞，这些特点提示TNBC可能对免疫治疗敏感 [2-3] ，为探索TNBC的有效治疗方案提供了新方向。近年来，以阿替利珠单抗为代表的免疫治疗药物在TNBC治疗领域开展了一系列临床研究，并取得了突破性进展。

阿替利珠单抗一线治疗晚期TNBC疗效与安全性俱佳（IMpassion130）

IMpassion130研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究入组902例TNBC患者，1:1随机分配，分别接受阿替利珠单抗或安慰剂 （840mg，IV，第1、15天） +白蛋白紫杉醇 （100mg/m2，IV，第1、8和15天） 治疗，28天/每周期，直至疾病进展或无法耐受。分层因素为是否合并肝转移、是否接受过新辅助或辅助治疗、肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达 （＜1%，阴性 vs. ≥1%，阳性） 。主要终点为研究者评估的无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） ，包括意向性治疗 （ITT） 人群和PD-L1≥1%的患者亚组。次要终点包括客观缓解率 （ORR） 、缓解持续时间 （DOR） 和安全性 （图1） 。

图1.IMpassion130研究设计

2018年，NEJM发布了IMpassion130研究的最终PFS分析结果。阿替利珠单抗在ITT人群 （7.2个月 vs. 5.5个月；HR 0.8；95%CI 0.69-0.92，P=0.002） 和PD-L1阳性人群 （7.5个月 vs. 5.0个月；HR 0.62；95%CI 0.49-0.78，P＜0.001） 中，中位PFS都有显著优势。且1年PFS率，阿替利珠单抗组同样显著高于安慰剂组 （29.1% vs. 16.4%） [4] 。

2018年欧洲肿瘤内科学会 （ESMO） 大会 报道ITT人群中期OS分析：两组中位OS分别为21.3个月和17.6个月 （HR 0.84；95%CI 0.69-1.02；P=0.084） 。PD-L1阳性人群中期OS分析：两组中位OS分别为25.0个月和15.5个月 （HR 0.62；95%CI 0.45-0.86） [5] 。

2019年美国临床肿瘤学会 （ASCO） 报道ITT人群OS分析：两组中位OS分别为21.0个月和18.7个月 （HR 0.86；95%CI 0.72-1.02；P=0.0777） 。PD-L1阳性人群OS分析：两组中位OS分别为25.0个月和18.0个月 （HR 0.71；95%CI 0.54-0.93） 。经过更长时间的随访，阿替利珠单抗组OS仍然超过2年 [6] 。

2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 （ESMO Asia） 报道了最终OS分析结果。ITT人群：中位OS分别为21.0个月和18.7个月 （HR 0.87；95%CI 0.75-1.02；P=0.0770） 。两组患者的3年OS率分别为28%和25%。PD-L1阳性人群：中位OS分别为25.4个月和17.9个月 （HR 0.67；95%CI 0.53-0.86） 。两组3年OS率分别为36%和22%。并且安全性分析结果显示阿替利珠单抗组耐受性良好，没有发生新的安全性事件 [7] 。

本次2020SABCS大会公布了IMpassion130研究的探索性分析成果 [8] ，该分析中研究者评估了TNBC患者基因组突变频率、突变与PD-L1表达的关系，以及这些因素与阿替利珠单抗治疗转移性TNBC （mTNBC） 的预后或治疗相关结果之间的关系。

使用FoundationOne集中检测IMpassion130生物标志物可评价人群 （BEP） 中患者的原发性或转移性肿瘤样本，以确定是否存在以下基因组改变：

  • 染色体结构变异（SV；错义变体和终止密码子）；

  • 拷贝数改变（CN；扩增或缺失）；

  • 重排（截断、重复、删除和融合）；

  • PIK3CA/AKT1/PTEN基因组特征状态；

  • 微卫星不稳定性[MSI-高或微卫星稳定（MSS）]。

此外，基于RNA测序确定微阵列50 （PAM50） 和TNBC分子亚型的预测分析。最后BEP共614例患者 （占ITT人群的68%） ，其中605例接受治疗。BEP患者的基线临床特征、PFS和OS与ITT人群相似。结果表明：

▌mTNBC中的遗传改变

将患者的肿瘤突变负荷 （TMB） 、PD-L1表达、肿瘤类型 （原发性或转移性） 以及分子亚型按基因突变频率和类型概况绘制在图2中。

99％的患者具有≥1个已知/可能的功能性SV改变，最常见替换，其次是删除和插入。观察到极少的插入缺失 （其导致更多的免疫原性新表位） 。SV改变最多的基因：TP53 （85%） 、PIK3CA （18.4%） 、PTEN （9.6%） 、BRCA1 （9.1%） 、RB1 （7.3%） 、KMT2C （6.8%） 。

73％的患者具有≥1个CN改变，具有潜在的功能影响。CN改变最多的基因：MYC （21.2%；扩增） 、MCL1 （10.1%；扩增） 、KAT6A （9.1%；扩增） 、CDKN2A （8.1%；缺失） 、PTEN （8.1%；缺失）。

基因重排非常罕见。

图2.在IMpassion130肿瘤标本中发现的基因组图谱

▌按组织起源、年龄和种族分类的基因突变

与转移性肿瘤 （n=195） 相比，原发性肿瘤 （n=419） 更可能发生BRCA1改变 （11.9％ vs. 5.6％） ，而PIK3R1改变的可能性较小 （4.8％ vs. 9.2％）（图3）。

TP53、BRCA1和RB1突变在年轻患者中更常见，而PIK3CA和KMT2C突变在老年患者中更常见。

与其他组相比，亚洲患者PIK3CA突变的频率更高。

TP53突变和MYC扩增是BLIA和BLIS肿瘤的特征性改变，而PIK3CA激活突变和PTEN功能缺失在LAR肿瘤中更为普遍。

图3.按组织起源、年龄、种族和分子亚型分类的基因改变

▌与PD-L1表达相关的基因突变

与PD-L1阴性患者 （81％） 相比，PD-L1阳性患者更有可能发生TP53 （已知/可能） 突变 （89％）（图4）。

PD-L1阳性患者的VEGFA和CCND3 CN扩增发生率 （VEGFA，2.6％；CCND3，2.0％） 低于PD-L1阴性患者 （VEGFA，7.1％；CCND3，7.4％） 。

图4.与PD-L1表达相关的基因改变

▌IMpassion130中与临床结果相关的基因突变

RB1的CN缺失 （5%） 似乎与预后不良相关 （图5） ，提示RB1突变患者的PFS和OS获益更差。而其他与预后相关的基因突变的功能意义不太明确。

图5.影响PFS和OS的基因突变

CDKN2A （12%） 和CDKN2B （11%） 中已知/未知的CN改变似乎与阿替利珠单抗组相对于安慰剂组中PFS和OS的改善有关 （图6） 。

对于未知MAP3K1 SV患者，相比阿替利珠单抗组，安慰剂组更具PFS和OS获益优势 （图5） ，提示潜在的耐药机制。

与PD-L1表达相关的基因组改变均未观察到与阿替利珠单抗组的临床获益 （PFS和OS） 相关。

图6.与阿替利珠单抗组临床获益相关的基因改变

▌IMpassion130中PIK3CA/AKT1/PTEN和MSI状态

514个可评估样本中有220个 （42.8%） 存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变，这似乎与PD-L1表达无关 （表1） 。

584个微卫星可评估样本中有3个 （0.5%） 具有MSI-H状态，其中2个为PD-L1阳性 （表1） 。

表1.PIK3CA/AKT1/PTEN突变和MSI-H亚组中的PD-L1表达

两组患者的PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态似乎与临床改善无关 （图7） 。

图7.PIK3CA/AKT1/PTEN突变状态和临床结果

所有3例MSI-H患者被随机分配到安慰剂组，排除了与阿替利珠单抗组结果的比较。

IMpassion130研究证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC，能显著延长PFS和PD-L1阳性患者的OS，开启了免疫检查点抑制剂应用于TNBC的序幕。今年ESMO Asia会议报道的最终OS结果，阿替利珠单抗能使PD-L1阳性患者中位OS进一步延长7.5个月，更是夯实了其在PD-L1阳性晚期TNBC治疗中的一线地位。此次2020SABCS会议公布的探索性回顾性分析是评估接受免疫治疗的局部晚期或mTNBC患者基因组图谱的最大数据集，结果显示与PD-L1表达相关的少数基因突变与临床结局无关。

阿替利珠单抗用于早期TNBC新辅助治疗循证证据不断涌现（IMpassion031、Nci 10013）

IMpassion130是免疫检查点抑制剂一线治疗晚期TNBC首个获得阳性结果的研究，除了应用于晚期一线，将免疫治疗前移至免疫状态更佳的新辅助阶段成为探索热点。KEYNOTE-522研究为TNBC新辅助免疫治疗带来曙光，但是NeoTRIPaPDL1研究中阿替利珠单抗联合化疗虽然达到了5年无事件生存期 （EFS） 的主要研究终点，却并未提高ITT人群的病理学完全缓解 （pCR） 率 （43.5% vs. 40.8%，P=0.66） ，又为新辅助免疫治疗的探索蒙上迷雾。

峰回路转，2020年ESMO会议IMpassion031研究结果重磅揭示 [9] ，力证阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的优势。这项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。入组年龄≥18岁、肿瘤＞2cm、经病理证实为侵袭性Ⅱ-Ⅲ期且未经治疗的TNBC患者共333例，1：1随机分组。分别接受12周阿替利珠单抗/安慰剂 （840mg，IV，q2w） 联合白蛋白紫杉醇 （125mg/m 2 ，IV，qw） ，序贯8周阿替利珠单抗/安慰剂 （840mg，IV，q2w） 联合多柔比星 （60mg/m 2 ，IV，q2w） +环磷酰胺 （600mg/m 2 ，IV，q2w） 。随后所有患者进行手术，并对pCR进行评估，按照乳腺癌临床分期和肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达 （＜1％ vs. ≥1％） 分层。主要终点为ITT或PD-L1阳性 （≥1％） 患者pCR率，次要终点包括OS、无事件生存期、无病生存期和生活质量指标 （图8） 。

图8.IMpassion031研究设计

结果表明与安慰剂组相比，ITT人群中阿替利珠单抗组pCR率提高16.5% （57.6% vs. 41.1%，P=0.0044） ，PD-L1阳性患者pCR率提高19.5% （68.8% vs. 49.3%，P=0.021） 。安全性方面，新辅助治疗期间，阿替利珠单抗组与安慰剂组治疗相关3-4级不良反应发生率无明显差异 （56.7% vs. 53.3%） 。

此次2020SABCS会议报道了该研究的患者报告结果 （PRO） [10] ，从患者角度全面评估阿替利珠单抗联合化疗的临床效益。该分析中患者手术后，治疗组会继续接受开放标签阿替利珠单抗治疗 （1200 mg，IV，q3w×11次） 。记录患者治疗相关症状和不适，测量影响日常生活和健康相关的生活质量 （HRQoL） 。患者均完成了EORTC QLQ-C30 （version 3） 生活质量调查问卷和癌症治疗功能评价量表FACT-G中的GP5问卷。联合主要终点为ITT或PD-L1阳性患者pCR率，次要PRO终点为功能 （角色、身体） 和健康状况/HRQoL的均值和自基线变化的均值。结果表明：

▌两组间身体功能基线均值较高且具有可比性

ITT人群中，两组身体功能基线均值分别高达91%和90%。在新辅助期，两组患者都经历了类似的身体功能从第3周期开始，并持续到第5周期的有意义的临床恶化。在辅助期，从第7周期开始，两组患者出现好转，身体功能逐渐稳定 （图9） 。

图9.身体功能评分均值和自基线变化的均值

▌两组间HRQoL基线均值较高且具有可比性

两组HRQoL基线均值分别为79%和76%。在新辅助期，两组患者都经历了类似的从第3周期开始，并持续到第5周期HRQoL有意义的临床恶化。在辅助期，从第6周期开始，两组患者出现好转，HRQoL逐渐稳定。安慰剂组患者在第7周期时恢复到基线均值 （图10） 。

图10.HRQoL评分均值和自基线变化的均值

▌阿替利珠单抗组安全性良好

在新辅助期，两组中具有相似比例的患者报告访视增加，在辅助治疗期，阿替利珠单抗组相比安慰剂组没有出现新的不良反应。整个治疗过程中两组患者经历的治疗相关症状相似 （图11） 。

图11.两组的治疗不良反应

IMpassion031研究显示无论PD-L1表达如何，阿替利珠单抗联合化疗能显著提高早期TNBC患者pCR率，且安全性良好。并且PROs分析表明两组患者身体功能和HRQoL均值以及治疗相关症状等均相似，说明阿替利珠单抗联合化疗并不会增加TNBC患者的治疗负担。

IMpassion031是阿替利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗在早期TNBC中显示获益的首个III临床试验。2020SABCS还报道了一项阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期TNBC的开放标签、随机、多中心Ⅱ期Nci 10013研究 （PD14-09） [11] ，共纳入67例初治TNBC患者，1:2随机分配 （A组为对照组22例，B组为阿替利珠单抗组45例，图12） ，分别接受卡铂AUC5 （q3w × 4周期） +紫杉醇 （80 mg/m2 × 12周，qw） ±阿替利珠单抗 （1200mg，q3w × 4周期） 。

图12.试验设计

结果表明，相比对照组，阿替利珠单抗组的pCR率提高36.8% （55.6% vs. 18.8%，p=0.018） ，且剂量减少 （13.3% vs. 18.1%） 、≥3级治疗相关不良事件 （AEs，57.8% vs. 62.5%） 以及严重不良事件 （ SAEs， 22.2% vs. 25%） 的发生率均更低。这项研究同样说明阿替利珠单抗联合化疗能为早期TNBC患者带来统计学和临床意义的pCR改善，且安全性良好。其长期结果和其他几项随机试验将共同开启免疫检查点抑制应用于早期TNBC的新局面。

总结

阿替利珠单抗与化疗联合不管用于TNBC晚期一线还是早期新辅助治疗，都能获得较单一化疗更优的抗肿瘤效果，且安全性良好。基于IMpassion130研究的成功，2019年3月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性晚期TNBC一线治疗，并且美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和AGO指南均推荐其用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗。

与之相比，IMpassion132研究（NCT03371017）旨在探索在辅助治疗一年内复发的转移性TNBC患者中化疗（卡铂/吉西他滨或卡培他滨）±阿替利珠单抗的疗效和安全性。该研究已经获得国家药品监督管理局批件，并且预期将在今年实现启动入组。还有纳入众多中国大陆人群的全球性、多中心IMpassion131研究（NCT03125902），评估了晚期TNBC中阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗的疗效和安全性。这两项研究均采用阿替利珠单抗联合其他化疗方案，期望扩大该药的适用人群。

除了IMpassion031研究，IMpassion030研究（NCT03498716）也是阿替利珠单抗联合化疗（蒽环类/紫杉烷为基础的标准辅助化疗方案）一线治疗早期TNBC的Ⅲ期研究，但不同的是，该研究是针对早期TNBC免疫联合化疗辅助治疗的探索。总之阿替利珠单抗联合化疗的一系列有关早期和晚期TNBC的临床研究如火如荼地开展，未来以阿替利珠单抗为代表的免疫治疗药物能为TNBC患者带来新的机遇。

参考资料：

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[2]TARANTINO P,CURIGLIANO G.Defining the immunogram of breast cancer:a focus on clinical trials［J］.Expert Opin Biol Ther,2019,19(5):383-385.

[3]MARRA A,VIALE G,CURIGLIANO G.Recent advances in triple negative breast cancer:the immunotherapy era［J］.BMC Med,2019,17(1):90.

[4]Schmid P,Adams S,Rugo HS,et al;IMpassion130 Trial Investigators.Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2018 Nov 29;379(22):2108-2121.

[5]Schmid P,Sylvia Adams S,Rugo HS,et al.IMpassion130:Results from a global,randomised,double-blind,Phase III study of atezolizumab+nab-paclitaxel vs placebo+nab-paclitaxel in treatment-naive locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer.Presented on:ESMO,October 19-23,2018,Munich,Germany.

[6]IMpassion130:updated overall survival(OS)from a global,randomized,double-blind,placebo-controlled,Phase III study of atezolizumab(atezo)+nab-paclitaxel(nP)in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC).J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 1003).

[7]IMpassion130:final OS analysis from the pivotal Phase III study of atezolizumab+nab-paclitaxel vs placebo+nab-paclitaxel in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer.2020 ESMO.ABR LBA16.

[8]Emens L,Molinero L,Adams S,et al.Genomic profiling and clinical outcomes with first-line atezolizumab and nab-paclitaxel in triple-negative breast cancer:An exploratory analysis from the phase 3 IMpassion130 trial.2020SABCS.PD14-05

[9]SajI E,Mittendorf E,Harbeck N,et al.IMpassion031:Results from a phase III study of neoadjuvant(neoadj)atezolizumab+chemo in early triple-negative breast cancer(TNBC).2020 ESMO Asia.ABR 3MO.

[10]Mittendorf EA,Harbeck N,Zhang H,et al.Patient-reported outcomes(PROs)from the Ph 3 IMpassion031 trial of neoadjuvant(NA)atezolizumab+chemo in early triple-negative breast cancer(eTNBC).2020SABCS.GS3-02.

[11]Ademuyiwa FO,Gao F,Chen I,et al.Nci 10013-A randomized phase 2 study of neoadjuvant carboplatin and paclitaxel,with or without atezolizumab in triple negative breast cancer(TNBC).2020SABCS.PD14-09.