记忆移植能实现吗？

作者：再来人导师 Y W

排版编辑：Schneehase

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移植记忆能实现吗？

移植记忆听起来像是科幻作品中的桥段，依稀还记得和好朋友去看黄渤主演的电影《记忆大师》带给我的震撼和恐惧感。

然而，记忆真的能移植吗？

到目前为止，人类的记忆移植尚且没有实现，但是一些动物中的记忆移植确实已经实现了。

最早的记忆移植实验是在上世纪60年代由McConnell完成的。

他先让扁形虫（planaria）建立光刺激和电击的偶联，然后将这只变形虫切碎喂给同类，结果发现这些吃掉它的同类们也获得了这种光刺激和电击偶联的记忆，因为用光照射它们也可以看到收缩的现象。

扁形虫/图源：JV McConnell (1967). A manual of psychological experimentation on planarians.

海兔（Aplysia californica）是一种软体动物，属贝类。虽然看起来低级，海兔实际上为人类神经生物学尤其是学习记忆领域的发展做出了非常重大的贡献。

海兔的鳃和呼吸管撤回反射（gill and siphon withdrawal reflex）是人们研究的重点，当海兔的呼吸管收到触碰刺激时，会产生缩鳃反射。

然而，你是否想到，这可不是一个简单的事情，因为海兔是能“记住”它曾经受到的刺激的。

随着呼吸管受触碰刺激次数的增多，缩鳃反射的幅度逐渐减下，似乎习惯了这种刺激，称为习惯化（habituation）；而更为有趣的是，如果给它的尾巴一个电击，再来触碰它的呼吸管，会发现缩鳃反射变得非常强烈，就如同变得更敏感了一般，因此称为敏感化（sensitization）。

2018年研究人员发现将训练过产生敏感化（sensitization）的海兔的RNA注入未经训练的海兔体内，可以造成接受者海兔也产生敏感化，也就是说，这种敏感化的记忆通过RNA实现了移植。

研究人员对此结果产生的解释是他们认为海兔的长期记忆是由表观遗传学修饰（epigenetic modifications）介导存储的，而RNA可以介导表观遗传学修饰。

因此，他们提出了海兔的表观遗传记忆存储模型。

海兔的记忆移植实验/图源：Alexis Bédécarrats, Shanping Chen, Kaycey Pearce, Diancai Cai, and David L. Glanzman (2018). RNA from Trained Aplysia Can Induce an Epigenetic Engram for Long-Term Sensitization in Untrained

Aplysia eNeuro. 5(3): ENEURO.0038-18.2018.

然而，个人认为这类RNA介导的记忆移植在更高等的动物（比如哺乳动物）中大概率是行不通的。

我最喜欢的一个记忆移植（创造虚假记忆）的实验是由Susumu Tonegawa实验室在小鼠中完成的。

Tonegawa研究组长期对记忆的研究基于印记细胞（engram cell）理论，通俗来说，他们认为记忆存储与大脑中的“印记细胞”中，这些细胞在记忆形成时被激活，并在回忆（recall）这段记忆时重新被激活。

在这一实验中，他们首先利用光遗传和化学遗传的手段使得小鼠海马脑区（形成记忆的关键脑区）的细胞可以有选择性地被标记和激活。

起初，小鼠脑内的这套标记系统被Dox药物抑制，不发挥作用；然后将小鼠放入A环境中，并撤除Dox抑制，这时小鼠与A环境相关的细胞激活并被标记，同时，这些细胞会表达一个光遗传的关键蛋白ChR2（ChR2的表达使得这个细胞可以被蓝光激活）。

然后，恢复饲喂Dox关闭系统，然后将小鼠放入B环境中，这时给予小鼠电击，并同时给予蓝光照射以激活之前被标记的编码A环境的细胞。所以，小鼠在B环境中接受了电击，却在接受电击的同时激活了编码A环境的印记细胞。

结果如何？

结果是，小鼠产生了对A环境的恐惧，即使它从未在A中接受过电击！因此，研究人员实现了通过光遗传的办法人为操纵印记细胞，从而造成了一段虚假的记忆。

文章中做了很多非常严密的对照试验来排除各种可能的因素影响，这里就不再赘述，感兴趣的读者可以去阅读一下。

值得说明的是，记忆的“印记细胞”理论虽然被目前国际上很多实验室接受并采用，但也存在不少争议，同样也有一些除此之外的记忆理论被很多实验室采用。

“记忆的本质是什么”这一问题是无数神经科学家穷尽一生的追寻，但是迄今为止，尚且没有定论，而且我们还有很远的路要走。

利用光遗传手段为小鼠创造虚假记忆。图源：Steve Ramirez, Xu Liu, Pei-Ann Lin, Junghyup Suh, Michele Pignatelli, Roger L. Redondo, Tomás J. Ryan, Susumu Tonegawa (2013). Creating a False Memory in the Hippocampus. Science 341 (6144): 387-391.

02

遗忘是被动的吗？

艾宾浩斯遗忘曲线（Ebbinhaus forgetting curve）被大家所熟知，老师经常拿着它告诉我们复习的重要性。

但是遗忘究竟是什么，你真的清楚吗？

虽然在心理学上遗忘备受关注，但在神经生物学领域，遗忘的研究却长期缺席。

传统观点认为，遗忘是一种大脑中已获取并储存的信息被动的随时间的“衰减”，就像书上的字、衣服上的颜色一样随着时间流逝而逐渐消失。

如果真是这样，那“遗忘”似乎也就是“记忆”的相反过程，果真没有太多的生物学研究价值了。

但是，事实果真如此吗？

艾宾浩斯遗忘曲线/图源：Ronald L. Davis and Yi Zhong (2017). The Biology of Forgetting—A Perspective. Neuron 95: 490-503.

很多近二十年的研究表明，尽管有些遗忘确实是由被动的消减或者不能有效提取造成的，但大部分的遗忘其实是一种主动的过程。

这也不难理解，我们每天接触的信息量巨大，如果所有的都不加选择地一股脑儿地存在大脑中，那日久天长，过不了多久我们就将不能够继续存储新的记忆了。就像电脑的硬盘存储空间一样，大脑中记忆的存储空间也不可能是无限的。

因此，遗忘对于一个人脑这样极其高效的信息管理系统来说是不可或缺的。尽管“主动遗忘”的可能性很久之前已经被考虑过，但直到最近二十年科学家们才获得卓有成效的进展。

一种观点认为，遗忘是主动被内在或外在的干扰因素诱发的。

这种基于干扰的遗忘（intereference-based forgetting）被广泛研究，研究人员提出：大脑在学习事件之前或之后的活动会干扰记忆的表现。

尽管这一想法指出遗忘可以主动发生，但是在这一机制中，遗忘需要一个诱因（trigger），它并没有认为大脑本就具有遗忘的功能。

被激励的遗忘（motivated forgetting）指的是可以被我们的认知控制的遗忘过程，它们通常受到某种情绪的激励，比如对于影响我们个人积极形象的记忆，导致我们悲伤愧疚等负面情绪的记忆，抑或与我们信仰或观念不符的记忆，常常容易被忘记。研究人员认为，这种遗忘与我们主动地干扰这类记忆的加固过程有关。

此外，还有回忆导致的遗忘（retrieval-induced forgetting）。人们发现练习回忆某些事物会导致对同类的、没有练习回忆的事物的遗忘，而对不同类的事物则影响相对较小。

举个例子

比如柠檬、柑橘都属于水果类，张三、李四都属于人名类，假设你经常练习回忆“柠檬”，那么你对“柑橘”的记忆就会变差，而对“张三”、“李四”的记忆可能也会下降，但是不如“柑橘”那么多。

上述讨论的几种遗忘类型，不论是被干扰诱发，还是受到情绪激励，抑或着由回忆导致的，尽管都是主动的过程，但它们并没有揭示遗忘的全貌。

事实上，遗忘是大脑一种与生俱来、内在的、主动完成的过程。近来，科学家以果蝇入手，揭示了主动遗忘的分子和细胞生物学机制。

清华大学的钟毅课题组在这一领域做出了杰出的工作，2010年，他们首次发现了Rac1蛋白介导的短时记忆的主动遗忘机制。

他们发现，激活Rac1蛋白会加速果蝇的遗忘，而抑制这一蛋白则会阻止果蝇因干扰导致的遗忘。

而且，有趣的是，Rac1蛋白伴随学习事件本身上调，也就是说，大脑在学习的同时也会激活遗忘信号分子通路，就如同启动了一个遗忘程序，从而能够及时抹除不需要的记忆，保持大脑信息管理和储存的高效性。此后，他们证明这一机制在哺乳动物中也是保守的。

除此之外，他们还发现Cdc42介导的中长期记忆的主动遗忘机制，和独立于Rac1主动遗忘机制的其他遗忘机制受到Raf/MAPK介导的主动保护（active protection）机制。

遗忘在与很多神经疾病都密切相关，比如研究人员发现自闭症风险基因的突变会通过抑制Rac1介导的主动遗忘而导致记忆灵活性失调。

此外，阿尔茨海默症的记忆损伤和丢失或许也与主动遗忘功能的失调存在某些关联。总之，主动遗忘领域的前沿发现，刷新了我们对于学习记忆的理解。

而笔者认为，对于遗忘的研究，对于人类揭示记忆的本质，也具有重大的意义。

印记细胞和主动遗忘/图源：Ronald L. Davis and Yi Zhong (2017). The Biology of Forgetting—A Perspective. Neuron 95: 490-503.

参考文献：

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读完三件事：

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