孩子是爱情的结晶，是家庭的宝贝，但令人遗憾的是，随着生活压力的不断增大、环境污染的日益加剧等等因素，许多想要拥有孩子的家庭却被不孕不育困扰着。据统计，我国有超过5000万不育不孕患者，超过正常育龄人口的10%，这一庞大的数字超乎我们的想象。
更重要的是，研究表明至少有五分之一的不孕不育症病例仍然无法解释。与此同时，在不孕不育患者中，有近一半是由男方造成的，并且在大多数情况下，男性不育病症更难得到具体的因果诊断。
2021年1月8日，法国居里研究所、巴黎萨克莱大学以及马克斯-普朗克研究所等组成的跨国研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 杂志上发表了题为：Tubulin glycylation controls axonemal dynein activity, flagellar beat, and male fertility 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。
这项研究表明一种特殊的微管蛋白修饰——甘氨酸化修饰，对于精子保持在一条直线上游动至关重要。当这种修饰发生扰动时，会导致精子只能原地绕圈，无法直线前进，进而会导致某些形式的男性不育，由此揭示了一种男性不育新机制。
微管（tubulin）是真核细胞骨架的关键组成部分，有趣的是，尽管微管参与多种功能，但在大多数细胞类型和生物中，微管蛋白在结构上高度相似。因此，有研究认为，由微管蛋白的翻译后修饰组合形成的“微管蛋白代码”是微管行使不同功能的关键。
值得注意的是，精子的尾部鞭毛也是由微管组成的，鞭毛必须以一种非常精确和协调的方式跳动才能让精子继续游动，否则就会导致男性不育。之前的研究表明，甘氨酸化修饰可能对精子鞭毛的运动至关重要，但科学界在这一方面仍缺乏深入的认识。
在这项研究中，研究人员发现，当精子的微管蛋白缺乏甘氨酸化修饰时，精子的运动方式会受到干扰，导致这些精子大多只能绕圈游动，而不能进行直线运动。
文章的第一作者Sudarshan Gadadhar博士解释道：“精子鞭毛的核心是由微管和数以万计的被称为动力蛋白的微小分子马达组成的，为了保证精子的正常活动，这些动力蛋白的活性必须是紧密协调的。然而，如今这项研究发现，在没有甘氨酸化的情况下，它们变得不协调，导致精子在打转。”
当精子的微管蛋白缺乏甘氨酸化修饰时，精子的运动方式会发生改变
为了进一步探究这一现象背后的机制，研究团队构建了一个缺少两种甘氨酸化酶（Ttll3−/−Ttll8−/−）的双敲除小鼠模型。这两种酶的失活导致细胞内的纤毛和鞭毛缺乏糖基化修饰，以便于研究甘氨酸化修饰在这些细胞器功能中的作用。
基于上述的基因敲除小鼠模型，研究人员在缺乏甘氨酸化的小鼠精子上观察到功能缺陷，这导致生育能力下降。
Ttll3−/−Ttll8−/−双敲除小鼠表现为不育和精子活力降低
紧接着，研究团队使用低温电子显微镜来观察鞭毛的分子结构及其分子马达，对突变精子鞭毛的分析显示这些鞭毛是正确构建的，但其外部和内部动力蛋白臂（ODAs和IDAs）的结构都受到了干扰。
与此同时，分类分析显示，Ttll3−/−Ttll8−/−双敲除小鼠精子的ODAs和IDAs的发生率和分布都发生了改变。这些超微结构的发现表明，甘氨酸化是有效控制动力蛋白动力冲程周期的必要条件，这对产生生理鞭毛搏动至关重要。
精子尾部鞭毛的微管蛋白的甘氨酸化修饰控制着精子的运动
总而言之，这项研究显示了甘氨酸化对精子鞭毛动力蛋白运动控制的重要性，由此揭示了一种男性不育新机制。更重要的是，这一发现表明“微管蛋白修饰代码”在微管调控基本生物过程中发挥积极作用。
除此之外，由于微管是真核细胞骨架的重要组成部分，并且与许多疾病的发生发展密切相关。因此，这项研究工作也为更深入地了解多种疾病打开了一扇门，比如发育障碍、癌症、肾脏疾病或呼吸和视力障碍。
论文链接：
https://science.sciencemag.org/content/371/6525/eabd4914
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