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O药乘风破浪，为胸膜间皮瘤治疗领域带来又一突破！
2020年世界肺癌大会（WCLC）刚刚落下帷幕，本届会议共收录全球范围7000余篇摘要，除肺癌领域报告大量最新成果外，胸膜间皮瘤等其它胸部恶性肿瘤的相关研究进展，也是WCLC的重要组成部分，多项重要研究吸引了高度关注。
其中，证实纳武利尤单抗治疗复发性胸膜间皮瘤有获益结果的CONFIRM研究，入选了本届WCLC的主席研讨会（Presidential Symposium）环节。而在去年作为WCLC预热，入选线上主席研讨会的CheckMate-743研究也登顶《柳叶刀》，为纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y方案”）用于胸膜间皮瘤的一线治疗再添力证。接下来，一起看看这两项免疫治疗重要研究的成果。
双主要终点
“CONFIRM”纳武利尤单抗的生存获益
CONFIRM研究是首个评价PD-1抑制剂用于复发性胸膜间皮瘤的临床III期研究，由于既往的III期研究未体现明确的生存获益，这类患者的临床治疗需求亟待满足。而纳武利尤单抗此前在II期研究中就有亮眼的表现[1]，这些都让CONFIRM研究结果备受期待。
该研究共入组332例复发性胸膜间皮瘤（既往治疗线数>1）患者，按2:1比例分入纳武利尤单抗组或安慰剂组，治疗直至疾病进展、无法接受的毒性、退出试验或治疗满12个月为止。研究的共同主要终点为患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），截至本次报告时PFS事件已超过目标值，OS数据则尚未完全成熟（事件数232/目标值291）。
研究数据显示，纳武利尤单抗治疗达到CONFIRM研究的并列主要终点，其中纳武利尤单抗组中位OS为9.2个月，显著优于安慰剂组的6.6个月；中位PFS则是3.0个月 vs. 1.8个月，12个月PFS率为14.5% vs. 4.9%，具有显著获益（HR=0.61, P<0.001）。
图1 CONFIRM研究OS对比
亚组分析显示，患者PD-L1表达水平（PD-L1 TPS）对纳武利尤单抗治疗OS无预测价值，但组织学类型（上皮型/非上皮型）或有预测价值，该研究中上皮型患者约占研究入组患者的88%，而纳武利尤单抗治疗可使这类患者死亡风险相对下降29%。
图2 CONFIRM研究基于组织学类型的亚组分析
安全性数据方面，纳武利尤单抗组与安慰剂组的不良事件、严重不良事件发生率基本相当，两组分别有5例/4例患者死于严重不良事件。综合疗效数据来看，CONFIRM研究证实纳武利尤单抗是复发性胸膜间皮瘤安全高效的治疗新选择。
这也是继一线治疗的CheckMate-743研究后，纳武利尤单抗在胸膜间皮瘤治疗领域交出的又一份优秀答卷。不过与CONFIRM研究不同，登顶《柳叶刀》的CheckMate-743研究为纳武利尤单抗+伊匹木单抗，即O+Y双免疫方案作为一线治疗。
此外还值得注意的是，O+Y方案配合两个周期“有限化疗”一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的CheckMate-9LA研究，前不久也全文刊登于《柳叶刀·肿瘤学》，再度证实O+Y方案的联合治疗价值[2]。
CheckMate-743研究被国内外专家称为十多年来胸膜间皮瘤一线治疗的首个重大突破，因此才在去年被选为WCLC线上主席论坛的三项预热研究之一。在这一意义重大的研究中，O+Y双免疫方案又表现如何呢？
去化疗仍能延长OS，
O+Y有望改写胸膜间皮瘤治疗格局
CheckMate-743研究是一项全球性、多中心、随机对照III期临床研究，共入组605例既往未接受治疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者，按1:1比例分入O+Y双免疫组（纳武利尤单抗3mg/kg，两周给药一次；伊匹木单抗1mg/kg，六周给药一次）或标准化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）组，因此O+Y在这项研究中是与现有标准治疗一较高下，研究主要终点为患者OS，次要研究终点包括PFS及客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。
在这一研究中，O+Y方案无论是疗效还是安全性结果上，表现都颇为亮眼。
亮点一：O+Y将中位OS延长4个月，2年生存率相对化疗提高约50%
CheckMate-743研究的OS数据显示，与标准化疗组相比，O+Y组的中位OS显著延长（18.1个月 vs. 14.1个月），死亡风险下降26%，且O+Y组的1年生存率为68%，2年生存率为41%，而标准化疗组的结果分别为58%和27%，O+Y组合为恶性胸膜间皮瘤患者带来显著生存获益，其中2年生存率相对化疗提高约50%。
图3 CheckMate-743研究OS数据
亮点二：无论组织学类型，均都能从O+Y获益
CheckMate-743研究的亚组分析显示，O+Y治疗对大多数亚组均能带来获益，其中上皮型和非上皮型患者的中位OS基本相当（18.7个月/18.1个月）。O+Y双免疫治疗可有效改善上皮型患者OS（18.7个月 vs. 16.5个月，HR=0.86），而对恶性程度更高，标准化疗效果不佳，中位OS仅为8.8个月的非上皮型患者，OS获益可达近10个月（HR=0.46），2年生存率也体现明确优势（33% vs. 8%），因此无论组织学类型如何，O+Y方案均能给胸膜间皮瘤患者带来生存获益。
图4 CheckMate-743研究上皮型/非上皮型亚组分析
在PFS、ORR等次要疗效终点方面，O+Y双免疫组与标准化疗组的中位PFS基本相当，但2年PFS率为16%对7%，双免疫再度胜出；两组ORR也基本相当（40% vs. 43%），不过双免疫组中位缓解持续时间（DoR）为11.0个月，标准化疗组仅为6.7个月，缓解持续时间超过2年的比例分别为32%和8%，体现了O+Y双免疫治疗的“长拖尾效应”。
图5 CheckMate-743研究DoR对比
亮点三：调整伊匹木单抗使用剂量，O+Y方案安全性良好
在安全性方面，O+Y双免疫组总体不良反应发生率与化疗组相当，最常见的不良反应为腹泻和瘙痒，不良反应类型与既往研究结果一致，未观察到新的安全性信号，而化疗组的常见不良反应为典型的恶心、贫血、乏力、食欲减退、中性粒细胞减少症等。
在该研究中，O+Y双免疫组伊匹木单抗的用量为1mg/kg, Q6W，在保证疗效的同时有效控制不良反应的发生率。该研究结果证实去化疗的双免疫方案，用于胸膜间皮瘤一线治疗是安全可靠的[4]。
既能显著地延长生存，又有良好的安全性，CheckMate-743研究中PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合低剂量CTLA-4抑制剂的双免疫治疗方案，为胸膜间皮瘤的一线治疗打开了全新格局。而随着在胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌中接连攻城略地，O+Y方案在多种晚期癌症中的发展前景也值得期待，相信未来这一方案会成为免疫治疗的“主力军”。
参考文献：
[1] Scherpereel A, Mazieres J, Greillier L, et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(2): 239-253.
[2] Paz-Ares L, Ciuleanu T-E, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(2): 198-211.
[3] Boyer M, Şendur M a N, Rodríguez-Abreu D, et al. Pembrolizumab Plus Ipilimumab or Placebo for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50%: Randomized, Double-Blind Phase III KEYNOTE-598 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, JCO.20.03579.
[4] Baas P, Scherpereel A, Nowak A K, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2021, 397(10272): 375-386.
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