编译 | 王聪

来源 | FiercePharma

2020 年，尽管全世界都笼罩在新冠大流行的阴影中，但在这一年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 53 种新药上市，是 21 世纪这 20 年以来第二高数量（仅次于 2018 年的 59 个）。但实际上，新药研发是一场巨大的冒险，53 个成功上市的新药，背后是成千上万个失败。

近日，FiercePharma 总结了2020 年全球十大临床试验失败案例，包括 HIV 疫苗、自闭症、新冠肺炎、癌症、阿尔兹海默等领域。其中制药巨头罗氏公司有三项进入榜单，分别是自闭症、阿尔兹海默症、三阴性乳腺癌项目，这也说明了罗氏愿意投入巨额资金开发这些高风险项目。

这些临床试验的失败既对药企产生了重大影响，同样也影响了这些疾病患者。对于那些制药巨头，这些失败并不致命，但浪费的投资和错失的商业机会仍会造成不小损失，而对于那些小公司，甚至可能带来致命打击。

本文将依次介绍这十大临床失败项目。

2020 年十大临床失败项目

1、最接近成功的艾滋病疫苗惨遭失败

图片来源：Science

艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。一旦不幸感染了 HIV，人体免疫系统将遭受严重破坏，进而引发各种临床症状。据 WHO 统计，目前全世界有超过 3800 万艾滋病患者，且仍在逐年增长。

2016 年，美国国家卫生研究院（NIH）牵头开展了代号为HVTN 702 的大规模艾滋病疫苗临床试验，试验地点选择在了世界上艾滋病最为泛滥的国家之一的南非。

该试验在南非全国随机选择了 14 个登记地点，招募了 5407 名 18-35 岁健康男女。研究人员将其随机将其中一半参与者注射了该艾滋病疫苗，另一半注射安慰剂。

该疫苗是由 2009 年在泰国完成临床试验的 RV144 改进而来，由赛诺菲和 GSK 联合研发，一度被认为是最有希望的艾滋病疫苗。

然而，2020 年 2 月，试验数据显示，接种疫苗组有 129 例感染，安慰剂组有 123 例感染，这意味着这个曾被全世界寄予厚望的疫苗，根本行不通，1.04 亿美元的投资也宣告打水漂了。

虽然该艾滋病疫苗惨遭失败，但艾滋病疫苗的研发并没有因此停下脚步，强生公司的名为 Imbokodo 的艾滋病疫苗，目前正在撒哈拉以南的非洲招募志愿者进行临床试验，计划于 2021 年公布初步结果。该疫苗也被称为「马赛克疫苗」，通过结合多种 HIV 病毒株片段，试图刺激广泛的免疫反应。

辉瑞 / BioNTech 和 Moderna 公司的新冠 mRNA 疫苗的成功，让全世界看到了 mRNA 疫苗的巨大潜力，今年年初，Moderna 公司宣布，其开发的一种基于 mRNA 的实验性 HIV 疫苗被证明可以触发猴子中针对 HIV 样病毒的中和抗体的产生，这项基于 mRNA 技术的疫苗为艾滋病疫苗研究带来了新的希望。

2、自闭症药物被放弃

图片来源：站酷海洛 Plus

自闭症（Autism Spectrum Disorder，ASD），是一类以严重孤独、缺乏情感反应、语言发育障碍、刻板重复动作等反应为特征的发育障碍疾病。患有自闭症的孩子在外表上与常人一般无二，却仿佛隔了一堵无形的墙使人无法触及他们的内心。据美国疾控中心 2018 年统计数据，自闭症在儿童中的发病率高达 1/59。

但令人遗憾的是，目前对自闭症的病因仍不十分清楚，既与遗传基因相关，也涉及多种环境因素，因此，目前没有有效的治疗药物和手段。此前诺华等公司的自闭症研究均以失败告终。

Balovaptan 曾被罗氏公司寄予厚望，该药物是血管加压素 1a 受体的拮抗剂，显示出可以改善自闭症患者社交沟通功能的潜力，并于 2018 年获得美国 FDA 的突破性疗法认定。

然而，罗氏公司在 2020 年第一季度表示，由于一项中期分析表明该药物几乎没有显示有效性，罗氏公司决定放弃该药物的 3 期临床试验。

不过，罗氏公司虽然放弃了 Balovaptan，但并未放弃对自闭症的研究，如今，罗氏的注意力转移到了 G7816，这是一种 GABAAα5 受体的小分子，高度选择性的正变构调节剂。

3、杜氏肌营养不良疗法失败

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杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy），简称 DMD，是一种 X 染色体隐性遗传疾病，因此主要在男孩中发病。据统计，全球平均每 3500 个新生男婴中就有一人罹患此病。患者一般在 3-5 岁开始发病，最早表现出进行性腿部肌无力，导致不便行走。12 岁时失去行走能力，20 岁 - 30 岁因呼吸衰竭而死亡。

自 2011 年以来，Catabasis 公司一直在进行这项名为 Edasalonexent 的杜氏肌营养不良药物研发，然而，2020 年 7 月，Catabasis 公司公布了 Edasalonexent 的二期临床试验第一阶段的数据。令人遗憾的是，经过十二个月的临床试验没有证明该药物有明显的临床治疗效果。在此之前已有多家研发杜氏肌营养不良症的公司宣告失败。

但是也不全是坏消息，辉瑞公司的 PF-06939926，Sarepta/Roche公司的 SRP-9001 和Solid公司的 SGT-001 都已获取来自人体试验的初步数据，将开展进一步临床试验。此外，礼来公司，Astellas 公司等也将开展自闭症疗法的临床试验。

4、NASH 三期临床失败，研发公司被迫裁员 40%

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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。随着时间的推移，NASH 可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。

随着非酒精性脂肪性肝炎的越来越多，近年来，生物制药公司如雨后春笋般涌入了该领域。

2020 年 7 月，法国的 Genfit 公司的 Elafibranor 在 3 期临床试验中全面失败，Genfit 公司不得不裁员 40% 以节省资金，这也说明了临床试验失败对一家新药研发公司的严重后果。

5、阿斯利康希望破灭

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2013 年，制药巨头阿斯利康收购了总部位于美国的 Omthera 公司，从而将鱼油衍生药物 Epanova 纳入生产线，以建立心血管药物渠道，希望借此跟上 Amarin 公司的重磅药物 Vascepa 的脚步。之前预测 Epanova 的峰值销售额在 10 亿美元至 20 亿美元之间，这对于巩固阿斯利康的心血管、肾脏和新陈代谢系列产品大有帮助。

然而，Epanova 作为他汀类药物的添加物，以降低混合型血脂异常患者的心血管疾病风险的 3 期临床试验失败了。而 Amarin 公司的 Vascepa 日子也不好过，美国联邦地方法院宣布 Vascepa 的 5 项专利无效，给仿制药研发扫清障碍。

6、有特朗普的鼓吹也没用

2020 年，新冠领域研究出现了许多失败，其中羟氯喹绝对是最不能忽视的一个，羟氯喹之所以能够脱颖而出，是因为当时的美国总统特朗普的大力推广。

在新冠大流行初期，基于体外细胞试验数据表明氯喹和羟氯喹可以抑制新冠病毒（SARS-CoV-2）。在没有有效临床试验数据的情况下，特朗普鼓吹氯喹和羟氯喹是「游戏规则的改变者」，能够预防和治疗新冠肺炎，导致人们需求激增。

根据初步试验数据，羟氯喹于 2020 年 6 月份获得了紧急使用授权（EUA），使其可以在医院中用于治疗新冠肺炎。

然而，后续大规模临床试验表明，氯喹或羟氯喹不但对新冠无效，还可能增加住院新冠肺炎患者病死率，并增加室性心律失常发生率。

7、20 亿美元成幻影

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胃食管反流病（GERD），影响了西方国家约五分之一的人口，患者会持续受到烧心和反流等症状困扰，且有 40% 的患者无法从现有药物中获得疗效，因此这是一个巨大的市场。

IronWood 公司曾一度声称其治疗胃食管反流病（GERD）候选产品 IW-3718 有潜力成为年销售额 20 亿美元的产品，而这一切都随着 2020 年 9 月份的 3 期临床失败而化为泡影。

IronWood 公司开发的 IW-3718 是一种胆汁酸螯合剂，作为质子泵抑制剂（PPIs）的辅助治疗。由于 3 期临床失败，IronWood 公司裁员三分之一以节省资金。不过好在该公司与 Abbvie 联合开发的治疗肠易激综合征的药物 Linzess（利那洛肽）获批上市了，能够带来不错的现金流。

8、新冠疫苗几家愁

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新冠疫苗的成功，让 BioNTech 和 Moderna 公司一飞冲天，但是新冠疫苗研发领域可以说是几家欢喜几家愁。

赛诺菲和 GSK 联合研发的新冠疫苗，在 1/2 期临床试验中显示，对 18-49 岁成年人效果较好，但对 50 岁以上老年人保护性不佳，其中一个原因是产生的保护性抗体浓度不足。

随着 BioNTech 和 Moderna 公司的 mRNA 新冠疫苗的逐渐接种，错过了最佳时机赛诺菲和 GSK，时间不多了，这也提醒了我们，疫苗研发是个高风险的行业。

9、阿尔兹海默症路在何方

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阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有 5000 万人罹患阿尔兹海默症。随着社会进步，人类平均寿命增长，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到 2050 年，阿尔兹海默症患者将增加至 1.52 亿。令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制。目前主流观点认为，病因是 β- 淀粉样蛋白（Aβ）和 Tau 淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。

近年来，各大制药巨头投入巨额资金研发阿尔兹海默症药物，但鲜有成功，尤其是靶向 β- 淀粉样蛋白的临床试验纷纷折戟，因此靶向 Tau 淀粉样蛋白成为阿尔兹海默症新的研发重点。

然而，2020 年 9 月，罗氏公司旗下的基因泰克与其合作伙伴 AC Immune 公司联合宣布，其在研的靶向 Tau 淀粉样蛋白的抗体药物Semorinemab 在 2 期临床试验中错过主要终点及两个次要终点，该结果公布当天，AC Immune 公司股价大跌 42%。

而在 2020 年 7 月份，罗氏公司还与 UCB 达成一项 1.2 亿美元前期交易（总价值高达 20 亿美元），合作开发另一种靶向 Tau 淀粉样蛋白的抗体药物 UCB0107，该药物旨在阻断或减少 Tau 蛋白积累。

随着靶向 Tau 淀粉样蛋白的抗体药物 Semorinemab 的失败，靶向 Tau 淀粉样蛋白可能会像靶向 β- 淀粉样蛋白一样令人失望，整个领域数十亿美金的投入可能同样血本无归。

10、三阴性乳腺癌的首个免疫疗法失败

2019 年 3 月，FDA 正式批准了罗氏公司的 PD-L1 单抗 Tecentriq（阿特珠单抗），用于 PD-L1 阳性的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始治疗。这是全球第一个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。

然而，2020 年 9 月，Tecentriq 联合紫杉醇的一线治疗转移性三阴性乳腺癌的 3 期临床试验失败，与紫杉醇加安慰剂相比，紫杉醇加 Tecentriq 不能降低疾病进展或死亡的风险，并且免疫治疗组中存在生存期较差的趋势，FDA 警告医生不要在临床中使用该组合。

这一失败也将阻碍 Tecentriq 的业绩增长，罗氏公司之前预计 Tecentriq 治疗三阴性乳腺癌将带来 10 亿美元的年销售额，而且，这一失败也给了其最大竞争对手默沙东的 Keytruda 新的机会。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/special-report/2020-s-top-10-clinical-trial-flops