“阴阳相和，化生万物，万物生生不息”。
哺乳动物的生命起始于精子和卵子在输卵管中结合形成受精卵。精子与卵子的相遇和结合是一件浪漫而又艰难的事情。哺乳动物交配后，大量精子涌入雌性生殖道，精子需要在雌性生殖道中经历漫长的征途才能与卵子相遇。数以亿计的精子开启这样的征程，但最后成功与卵子结合的精子只有一个，这是因为雌性生殖道进化出层层屏障对精子进行“严格筛选”。例如在啮齿类动物，如小鼠中，子宫和输卵管连接处（utero-tubal junction,UTJ）是一个非常关键的“关卡”。解剖学上异常狭窄的这个区域充满了大量的黏性液体和上皮褶皱，只有极少数精子能够穿越UTJ这一屏障顺利进入到输卵管。因此一个非常有趣的生殖生物学问题是：精子是如何穿过UTJ到达卵子的呢？
过去的观点普遍认为单个精子的活力是穿越UTJ的关键，然而近年来来自多种基因敲除小鼠证据表明数量、形态和活力正常的精子依旧可能无法穿越输卵管子宫连接处，造成不育。这对传统观点提出了挑战：难道精子穿越UTJ不是依靠精子单打独斗，而是依靠某种群体合作行为？
近日，中国科学院动物研究所王红梅研究员课题组和张莹副研究员/段恩奎研究员课题组合作在Protein & Cell期刊上发表题为Cooperation-based sperm clusters mediate sperm oviduct entry and fertilization的研究论文，首次揭示了交配后的小鼠精子在雌性生殖道内的合作行为：精子在子宫和输卵管子宫连接处形成大量的精子团（sperm cluster），并且通过小鼠模型实验证实这些精子团调控精子进入输卵管的过程。这一结论的得出主要依赖于研究人员建立的雌性生殖道透明化技术，使本来不透明的子宫和输卵管变得透明，从而可以借助深度成像和三维重构观测到子宫和输卵管内的荧光标记精子。研究人员发现，小鼠交配后1小时内，大量精子在UTJ聚集，这些精子形成高度有序排列的精子团：精子头部紧密排列在一起，尾巴的游动方向均朝向输卵管侧。
为了揭示精子团大小与通过UTJ的关系，研究人员通过单侧输精管结扎或药物处理导致进入雌性生殖道的精子数量减少，发现精子数量降低导致精子团减少，同时进入输卵管的精子数和受精率也随之下降。当精子数量降到一定阈值后，精子将无法在UTJ处有效形成精子团，也无法进入输卵管，这提示精子团的形成是精子穿越UTJ的关键。
随后研究人员利用一个已证实的雄性不育小鼠模型（Tex101-/-）来进一步证实精子团的重要性。Tex101-/-雄鼠的精子数量、形态和单个精子活力均正常，但精子无法进入输卵管。通过三维重构Tex101-/-雄鼠精子交配后在UTJ的状态后，研究人员惊奇地发现Tex101-/-精子在雌性生殖道中杂乱无章的分布，无法形成精子团，这进一步证明精子群体抱团行为对于穿越UTJ的重要性。
最后，研究人员通过体外详细记录精子的游动模式发现，Tex101-/-精子成团能力的丧失与其精子尾部的异常摆动相关，这导致Tex101-/-精子尾巴无法一起协同摆动，从而无法形成精子团并凝聚成一股联合的推力。而正常精子团形成的一股强大摆动合力，也许正是帮助它们推开UTJ，挤进输卵管的关键。
综上所述，这项研究运用组织透明化技术结合深度扫描和三维成像，首次在哺乳动物体内证实了交配后雌性生殖道内的精子存在合作行为，揭示了精子数量和精子运动调控精子团形成，探索了精子团在精子进入输卵管过程中可能的作用机制，提出除了精子数量、形态和活力外，精子的群体合作行为决定了在体受精过程的顺利进行。此研究为深入理解临床上男性少精症所致生育力低下提供了新的思路，为研究雄性不育机制开辟了新的方向。
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13238-021-00825-y
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